Date of Award

11-2018

Document Type

Dissertation

Degree Name

Doctor of Philosophy (PhD)

Department

Medical Education

First Advisor

Murat Oz

Second Advisor

Safa Shehab

Third Advisor

Shreesh Ojha

Abstract

Curcumin is a polyphenolic compound isolated from the rhizomes of Curcuma longa. Curcumin has been demonstrated to have antioxidant, anti-inflammatory, and anticancer properties. Moreover, it has been shown to exhibit beneficial effects in the treatment of several neurodegenerative diseases including Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. However, the molecular and cellular targets mediating the pharmacological actions of curcumin remain largely unknown. In this study, the effects of curcumin application on the functional properties of the nicotinic acetylcholine receptor, a prototype for ligand-gated ion channels were investigated. Using the two-electrode voltage clamp technique, the results showed that curcumin co-application caused a significant potentiation of the action of human α7-nicotinic acetylcholine receptors (α7-nAChR) expressed in Xenopus oocytes. Importantly, curcumin was found less effective on other nicotinic receptor subunit combinations and other members of ligand-gated ion channels. Curcumin significantly decreased desensitization of α7-nAChR suggesting that it acts as a type II PAM. High affinity-binding site for curcumin on α7-nAChR was also verified by molecular docking study.

In the second part of this study, the neuroprotective effects of curcumin in an animal model of Parkinson’s disease were investigated. Stereotaxic micro-neurosurgery was successfully established (for the first time in our university) and used to induce the toxin based (6-hydroxydopamine; 6-OHDA) animal model of Parkinson’s disease. This was followed by testing the behavior of the animals, tissue collection, immunohistochemistry, striatal fiber density measurement, and stereological data analysis. Systemic administration of curcumin alleviated 6-OHDA-induced motor abnormalities and protected against substantia nigra pars compacta dopaminergic neuronal loss, through an α7-nAChRs-mediated mechanism. The protective effects of curcumin were completely reversed by the administration of the α7-nAChR-selective antagonist methyllycaconitine (MLA).

In summary, the results of this study suggest that α7-nAChR-mediated activation is an important mechanism for the neuroprotective effects of curcumin in toxin-based (6-hydroxydopamine; 6-OHDA) animal model of Parkinson’s disease.

Comments

يعتبر الكركم أحد مركبات البولبفينول و المستخلص من جذور نبات الكركم. تتميز نبتة الكركم بعدة خصائص: مضادة للالتهابات، الأكسدة، و كذلك مضاد للسرطان. وزيادة على ذلك عرفت هذه النبتة بخصائص دوائية واستخدمت بفاعلية لعلاج عدد من الأمراض مثل أمراض التنكس العصبي كداء الزهايمر وداء باركنسون. ولقد وضعت عدة فرضيات لآلية عمل الكركم إما عن طريق القنوات الأيونية أو النواقل لكل هذه الخصائص الدوائية للنبات. وفي هذا السياق قمنا بدراسة تأثير مادة الكركم على القنوات الأيونية المرتبطة بربيطة أيونية محددة.

لقد بدأنا بدراسة تأثير الكركم على وظيفة مستقبلات الأسيتايل كولين النيكوتينية المكونة من و ذلك باستخدام تقنية تثبيت الجهد (Xenopus) وحدات ألفا 7 و المستنسخة في بويضات ضفاد الكهربائي باستخدام قطبين كهربائيين. من خلال التجارب الكهروفسيولوجية استتنتجنا أن مادة الكركم لها تأثير محفز على مستقبلات الأسيتايل كولين النيكوتينية المكونة من وحدات ألفا 7وهذا التأثير خاص فقط بهذه المستقبلات دون غيرها من بقية مجموعة القنوات الأيونية المرتبطة بربيطة أيونية محددة. ثم قمنا بدراسة تأثير مشتقات و مستقلبات مادة الكركم على مستقبلات الأسيتايل كولين النيكوتينية المكونة من وحدات ألفا 7 وقد أعطت تأثير محفز أيضا لهذه المستقبلات ولكن بدرجة أقل من مادة الكركم.

وبناءا على هذه المعطيات، فإننا قمنا في الجزء الثاني من البحث بدراسة التأثير الوقائي لمادة الكركم على نموذج داء باركنسون. وذلك باستخدام الجرذان وتحريض حدوث وتطور المرض من خلال جراحة المخ الدقيقة -للمرة الأولى بجامعة دولة الإمارات العربية المتحدة- وحقن مادة الأعصاب السامة 6-هيدروكسيدوبامين. وقد تبع ذلك اختبار سلوك الحيوانات، جمع الأنسجة، والكيمياء المناعية، وتحليل البيانات المجسمة لجمع النتائج. أثبتت النتائج أن الكركم يتمتع بخصائص وقائية للجهاز العصبي عن طريق مستقبلات الأسيتايل كولين النيكوتينية المكونة من (MLA) وحدات ألفا 7 كما تم عكس التأثيرات الوقائية للكركم بإعطاء دواء ميثايلكاكونيتين المضاد الانتقائي لوحدات الألفا 7.

Download

Share

COinS