Date of Award

9-2022

Document Type

Dissertation

Degree Name

Doctor of Philosophy (Medical Science)

Department

Medical Education

First Advisor

Frank Christopher Howarth

Second Advisor

Anatoliy Shmygol

Abstract

Diabetes mellitus (DM) is a major and worsening global health problem. Type 2 diabetes mellitus (T2DM) accounts for more than 90% of DM and the global epidemic of obesity largely explains the dramatic increase in the incidence and prevalence of T2DM over the past 20 years. Cardiovascular complications are the major cause of morbidity and mortality in diabetic patients. The electrocardiogram (ECG) of diabetic and obese patients is frequently disturbed. The aim of this project was to characterize and clarify the molecular basis of electro-mechanical dysfunction in the hearts of type 2 diabetic and type 2 diabetic/obese rats. Experiments were performed in Zucker diabetic fatty (ZDF), Zucker fatty (ZF), and Zucker lean (ZL) rats. In vivo, biotelemetry experiments were performed to establish how the ECG was altered by diabetes and diabesity. Experiments were also carried out in isolated hearts to investigate further how diabetes and diabesity affect the electrical conduction system of the heart. Cell imaging was employed to assess ventricular myocyte shortening. Fluorescence photometry and whole-cell patch-clamp techniques were used to assess the effects of diabetes and diabesity on ion channel currents. Molecular biology and electron microscopy techniques were employed to assess proteins and structures associated with cardiac muscle contraction. Heart rate (HR) was reduced by aging and by diabesity in the absence of changes in physical activity and body temperature. Reductions in heart rate variability linked with altered sympathovagal drive may partly underlie disturbed HR in the ZDF rat even in the absence of autonomic nervous system control in the isolated perfused heart. The amplitude of shortening is generally well preserved in ZDF myocytes. There was evidence of altered time course of the Ca2+ transient and shortening in ventricular myocytes from ZDF rats. Molecular and structural defects in the ZF and ZDF rat hearts were observed. The results suggest that sarcoplasmic reticulum (SR) Ca2+ handling as well as energy utilization are compromised in ZDF and ZF myocytes. Myocyte contraction and relaxation may also be affected in the ZDF and ZF rats due to protein and ventricular structural defects. Isoprenaline was less effective at generating an increase in the AMP of shortening in ZDF and ZF compared to ZL myocytes and defects in Ca2+ signaling, and in particular, SR Ca2+ transport might partly underlie these abnormalities.

Arabic Abstract

مرض السكري(DM) هو مشكلة صحية عالمية رئيسية وتزداد سوءًا. يمثل داء السكري من النوع 2 (T2DM) أكثر من 90 ٪ من DM , ويفسر وباء السمنة العالمي إلى حد كبير الزيادة الهائلة في حدوث وانتشار T2DM على مدار العشرين عامًا الماضية. مضاعفات القلب والأوعية الدموية هي السبب الرئيسي للمراضة والوفيات في مرضى السكري. كثيرًا ما يُضطرب مخطط كهربية القلب(ECG) لمرضى السكري والسمنة. كان الهدف من هذا المشروع هو توصيف وتوضيح الأساس الجزيئي للخلل الوظيفي الكهروميكانيكي في قلوب مرضى السكري من النوع 2 والسكري من النوع 2 / السمنة. أجريت التجارب على جرذان زوكر المصابة بداء السكري (ZDF) وفئران زوكر الدهنية (ZF) وفئران زوكر الخالية من الدهون(ZL) أجريت تجارب القياس الحيوي في الجسم الحي لتحديد كيفية تغيير تخطيط القلب بسبب مرض السكري والسمنة السكرية. وأجريت التجارب أيضًا في القلب المنعزل لمزيد من التحقيق في كيفية تأثير مرض السكري و والسمنة السكرية على نظام التوصيل الكهربائي لل قلب. تم استخدام التصوير الخلوي لتقييم تقصير الخلايا العضلية البطينية. تم استخدام تقنيات قياس الضوء الفلوري و مشبك الخلية الكاملة لتقييم آثار مرض السكري و والسمنة السكرية على القنوات الأيونية. تم استخدام تقنيات البيولوجيا الجزيئية والمجهر الإلكتروني لتقييم البروتينات والهياكل المرتبطة بانقباض عضلة القلب . انخفض معدل ضربات القلب (HR) مع التقدم في السن والسكري مع عدم وجود تغيرات في النشاط البدني ودرجة حرارة الجسم. قد تكمن التخفيضات في تقلب معدل ضربات القلب المرتبطة بمحرك الودي المهبلي المتغير جزئيًا وراء اضطراب الموارد البشرية في الجرذ ZDF حتى في غياب التحكم في الجهاز العصبي اللاإرادي في القلب المعزول المروي. يتم حفظ سعة السمن جيدًا بشكل عام في الخلايا العضلية .ZDF كان هناك دليل على المسار الزمني المتغير لـــ CA2+ عابر وتقصير في الخلايا العضلية البطينية من الفئران ZDF لوحظت عيوب جزيئية وتركيبية في قلب الجرذان ZFو ZDF تشير النتائج إلى أن معالجة الشبكة الساركوبلازمية Ca2+(SR) وكذلك استخدام الطاقة تتعرض للخطر في الخلايا العضلية ZDFو ZF قد يتأثر تقلص الخلايا العضلية واسترخائها أيضًا في الجرذان ZDF و ZF بسبب عيوب البروتين والعيوب ال بطينية الهيكلية. كان Isoprenaline أقل فعالية في توليد زيادة في AMP للتقصير في ZDF و ZF مقارنة بالخلايا العضلية ZL والعيوب\ في إشارات Ca2+ وخاصة نقل Ca2+SR ، قد تكمن جزئي ا في هذه التشوهات.

Download

Share

COinS