Date of Award

11-2020

Document Type

Dissertation

Degree Name

Doctor of Philosophy (PhD)

Department

Medical Education

First Advisor

Bassam R. Ali

Second Advisor

George P. Patrinos

Third Advisor

Salahedien Aburuz

Abstract

Pharmacogenetic variations contribute to interindividual differences in drug response. Advances in molecular techniques provided insights into interpopulation pharmacogenomic variations. A limited number of pharmacogenetic studies were conducted in the UAE population. The current study aims to explore the variation landscape in important pharmacogenes in Emiratis. Furthermore, it investigates the association between VKORC1 variants and warfarin dose in cardiovascular patients. Finally, this study explores the applied/needed germline pharmacogenetic tests in oncology in the UAE. In 100 healthy Emiratis, variants and star alleles in 100 relevant pharmacogenes were defined by next-generation sequencing. 63% of detected variants were rare, 30% were novel, and 141 variants were novel and damaging. By clinical annotations, filtering variants resulted in 99 clinically actionable variants, from which 44 are highly significant alleles. Revising the results against the clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines demonstrated that 93% of participants have at least one actionable variant with a dosing recommendation. The effect of VKORC1 on warfarin dose was explored in 90 patients. A model built from two VKORC1 variants, rs9923231 and rs61742245, with age, significantly predicted warfarin dose. High incidence rates of adverse chemotherapy effects were reported from 66 pediatric acute lymphoblastic leukemia patients, which indicates the plausibility of pharmacogenetic research to investigate toxicity biomarkers. Few cases had a clinical pharmacogenetic test of TPMT and NUDT15 before starting oral 6-mercaptopurine. Patients who received pharmacogenetic-guided doses suffered from less adverse effects. Exploring the adverse drug effects in a group of 77 breast cancer patients was faced by deficiencies in adverse effects reporting. The reported adverse events suggested suitable candidates for future pharmacogenetic research. This research highlighted population-specific variants, unexplored adverse drug events, and possible pharmacogenomics applications in the UAE. Various research opportunities were illustrated for the scientific community.

Comments

تساهم التنوعات ا لجينية في اختلاف الاستجابة للأدوية بين الأفراد. قدم التطور في التقنيات الجزيئية فهما أشمل لمدى التنوع الجيني بين المجتمعات في الجينات المؤثرة على الأدوية، أو ما يعرف بعلم الوراثة الدوائية ( Pharmacogenetics ) . لم ت جر من قبل سوى بضع دراسا ت في مجال الوراثة الدوائية في الإمارات العربية المتحدة . تهدف هذه الدراسة إلى استكشاف التنوع الوراثية في مجموعة مؤثرة من الجينات الدوائية، كما تعمل على دراسة وجود ارتباط بين التنوعات الوراثية في جين ( VKORC1 ) وجرعة الوارفرين التي يحتاجها المريض. أخيراً، يسعى هذا البحث للكشف عن مدى تطبيق فحوص الوراثة الدوائية في السرطان، ومقدار الحاجة لها في الأمارات العربية المتحدة. أظهرت النتائج مجموعة التبدلات الوراثية، والأليلات النجمية ( star alleles ) ، من الجينات الدوائية، لدى مئة مواط ن إماراتي سليم باستخدام تقنية تحديد التسلسل من الجيل التالي ( Next-generation sequencing ) . كانت 63 % من التبدلات الجينية نادرة ، و 30 % منها تبدل جيني جديد، في حين أن 141 تبدل جيني كان جديداً وبالآن ذاته ذو تأثي ر مخر ب على البروتين الناتج عن الجين. فيما أوضحت فلترة التبدلات الجينية بناءً على تأثيرها السريري أن هناك 99 تبدلاً جيني ا ذو دلالة سريرية، منها 44 تبدلاً مرتبط ا بملاحظا ت سريرية ذات مصداقية عالية. وفي خطوة فلترة أخرى للتبدلات الجينية، تمت مراجعة توصيات لجنة تطبيق الوراثة الدوائية سريريا ( CPIC ) ليتضح أن 93 % من المشاركين الأصحاء في هذه المجموعة يحملون تبدلاً وراثيا واحداً على الأقل ، يجعل حامله مؤهلاً لتغيير جرعة دواء ما أو استبداله بدواء آخر. في المجموعة الثانية، تم استعراض تأثير التبدلات الجينية في جين ( VKORC1 ) على جرعة الوارفرين لدى 90 مريضا يتلقون الوارفرين. وقد أبدى نموذج إحصائي مرتكز على كل م ن التبدل الوراثي rs9923231 و rs61742245 و وعمر المريض قدرةً على توقع جرعة الوارفرين المناسبة للمريض ذات دلالة إحصائية.

Download

Share

COinS