Date of Award
6-2024
Document Type
Thesis
Degree Name
Master of Science in Molecular Biology and Biotechnology
Department
Biology
First Advisor
Prof. Rabah Iratni
Abstract
Cancer is a global health crisis for which 20 million new cases were diagnosed in 2022 alone, with 9.3 million cancer-related deaths. Nearly 900,000 deaths were due to colorectal cancer (CRC), which is the third leading cause of cancer related mortality. In the United Arab Emirates, 550 new cases of CRC were reported in 2022. A major clinical challenge with CRC treatment is the development of resistance to 5-fluorouracil (5FU)-based chemotherapy regimens, which are the standard treatment for CRC. In the present study, the anticancer activity of two novel 8-hydroxyquinoline (8-HQ) derivatives AS45 and AS47 was examined against 5FU-sensitive (HCT116) and 5FU-resistant (5FU-R-HCT116) human CRC cell lines. Both 8-HQ derivatives were found to inhibit the viability as well as the colony formation ability of HCT116 and 5FU-R-HCT116 cells. Based on the results of both viability and colony formation assay, AS47 was selected as the candidate 8HQ derivative with potent activity. Further analysis revealed AS47 induced senescence in HCT116 cells, as confirmed by positive staining for senescence-associated β-galactosidase and downregulation of cell cycle associated protein cyclin D1 and the upregulation of p21 and p27. In contrast, AS47 induced autophagy in 5FU-R-HCT116 cells, which was confirmed by accumulation of LC3B-II on Western blotting. Lastly, AS47 inhibit the migratory capacity of both cell lines, demonstrated by its ability to prevent wound closure in wound healing assay. Our collective data suggest that the novel 8-HQ derivative AS47 is a promising anticancer agent for both 5FU-sensitive and 5FU-resistant CRC and should be studied further.
Arabic Abstract
النشاط المضاد للسرطان لمشتقات 8-الهيدروكسي كينولين الجديدة ضد خلايا سرطان القولون والمستقيم المقاومة للـ5 فلورويوراسيل
يعد السرطان أزمة صحية عالمية، حيث تم تشخيص ۲۰ مليون حالة جديدة في عام ٢٠٢٢ وحده، مع ٩.٣ مليون حالة وفاة مرتبطة بالسرطان. كان ما يقرب من ۹۰۰،۰۰۰ حالة وفاة بسبب سرطان القولون والمستقيم، وهو السبب الرئيسي الثالث للوفيات المرتبطة بالسرطان في دولة الإمارات العربية المتحدة، تم الإبلاغ عن ٥٥٠ حالة جديدة من حالات سرطان القولون والمستقيم في عام ۲۰۲۲ . ويتمثل التحدي السريري الرئيسي في علاج سرطان القولون والمستقيم في تطوير مقاومة لأنظمة العلاج الكيميائي القائمة على ٥ - فلورويوراسيل، والتي تعد العلاج القياسي لسرطان القولون والمستقيم. في هذه الدراسة، تم فحص النشاط المضاد للسرطان لاثنين من مشتقات ۸-هيدروكسي كينولين (AS45) و(AS47) ضد خلايا سرطان القولون والمستقيم البشرية الحساسة لـ5-فلورويوراسيل (HCT116) والمقاومة لـ5- فلورويوراسيل (5FU-R-HCT116). تم العثور أن كل من المشتقات منعوا حيوية الخلايا وكذلك منعوا قدرة الخلايا على تكوين المستعمرات. بناءً على كل تلك النتائج، تم اختيار (AS47) باعتباره المشتق المرشح ذو النشاط الأقوى. كشف التحليل الإضافي عن الشيخوخة الخلايا بـ AS47في خلايا HCT116، كما أكد ذلك التلطيخ إيجابي لـβ-galactosidase المرتبط بالشيخوخة وخفض تنظيم البروتين المرتبط بدورة الخلية cyclin D1 وارتفاع p21 وp27. في المقابل، تسبب AS47 في حدوث الالتهام الذاتي في خلايا 5FU-R-HCT116، وهو ما تم تأكيده من خلال تراكم LC3B-II على لطخة وسترن. وأخيرًا، يمكن لـ AS47 أن يمنع قدرة الهجرة للخلايا، وأثبت قدرته على منع إغلاق الجرح في اختبار التئام الجروح. تشير البيانات إلى أن المشتق الجديد AS47 هو عامل واعد مضاد للسرطان لكل من سرطان القولون والمستقيم الحساس لـ5 -فلورويوراسيل والمقاوم لـ5 -فلورويوراسيل ويجب دراسته بشكل أكبر.
Recommended Citation
Al Azzani, Mazoun Talal, "THE ANTICANCER ACTIVITY OF A NOVEL 8-HYDROXYQUINOLINE DERIVATIVES AGAINST 5-FLUOROURACIL RESISTANT COLORECTAL CANCER CELLS" (2024). Theses. 1287.
https://scholarworks.uaeu.ac.ae/all_theses/1287
