Date of Award

11-2023

Document Type

Thesis

Degree Name

Master of Science in Medical Sciences (MSMS)

Department

Biochemistry & Molecular Biology

First Advisor

Amal Akour

Second Advisor

Bassem Sadek

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disease with a substantially increasing incidence rate. It is mainly characterized by repetitive behavior, intellectual difficulties, social communication and interactions deficits. Many medications, dietary supplements, and behavioral treatments have been recommended for ASD management, however, there is no cure yet. Recent studies have examined the therapeutic potential of the sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors in neurodevelopmental diseases, based on their proved anti-inflammatory and antioxidant effects. The main objective of this study is to assess the ability of canagliflozin in improving the behavioural characteristics of autistic rats and investigate the efficacy of canagliflozin in reducing oxidative stress and acetylcholinesterase activity (AChE) in VPA-exposed rats. Moreover, compare male and female autistic wistar rats with regard to treatment response. ASD was induced by prenatal exposure to 500 mg/kg of Intraperitoneal (i.p.) valproic acid (VPA) at 12.5 gestational day (GD), then autistic rats were treated with 20, 50, or 100 mg/kg of (i.p.) canagliflozin for 29 days. Additionally, rats with VPA-induced ASD were subjected to behavioral assessment at post-natal day 51 (PND) including open field, marble burying, and nestlet shredding tests to examine their repetitive-compulsory behavior and anxiety. After behavioral assessment, rats went through perfusion, and then hippocampus, prefrontal cortex, and cerebellum were extracted to undergo biochemical assays. Canagliflozin achieved substantial ameliorating effects on ASD-like behaviors at various doses. Also, 20, 50, and 100 mg/kg of canagliflozin significantly increased antioxidants levels including GSH, SOD, CAT in different brain regions, as well as decreased MDA and AChE activity in the brain of autistic rats. This study, for the first time, proposed repurposing the use of canagliflozin in ASD management. Moreover, the results stated promising therapeutic effects, that were noticeable in both genders.

Arabic Abstract


يُحسّن كاناجليفلوزين من الميزات الشبيهة بالتوحد ويخفف من مستويات الإجهاد التأكسدي للدماغ في التوحد الناتج عن حمض الفالبرويك في الفئران

اضطراب طيف التوحد (ASD) هو مرض من أمراض النمو العصبي مع معدل حدوث متزايد بشكل كبير. تتميز بشكل رئيسي بالسلوك المتكرر والصعوبات الفكرية والتواصل الاجتماعي وقصور التفاعلات. تمت التوصية بالعديد من الأدوية والمكملات الغذائية والعلاجات السلوكية لإدارة ASD، ومع ذلك، لا يوجد علاج حتى الآن. درست الدراسات الحديثة الإمكانات العلاجية لمثبطات ناقل الجلوكوز الصوديوم 2 (SGLT2) في أمراض النمو العصبي، بناء على آثارها المثبتة المضادة للالتهابات ومضادات الأكسدة. الهدف الرئيسي من هذه الدراسة هو تحديد قدرة canagliflozin في تحسين الخصائص السلوكية للفئران المصابة بالتوحد والتحقيق في فعالية canagliflozin في تقليل الإجهاد التأكسدي ونشاط أستيل كولينستراز (AChE) في الفئران المعرضة لـ VPA. علاوة على ذلك، قارن بين ذكور وإناث فئران ويستار المصابة بالتوحد مع الاستجابة للعلاج. تم تحفيز ASD عن طريق التعرض قبل الولادة إلى 500 ملغم/كغم من المادة الفعالة. من حمض الفالبرويك (VPA) عند 12.5 يوم حمل (GD)، ثم عولجت الفئران المصابة بالتوحد بـ 20 أو 50 أو 100 مجم / كجم داخل الصفاق (IP) من canagliflozin لمدة 29 يوماً. بالإضافة إلى ذلك، تعرضت الفئران المصابة بـASD‏ الناجم عن VPA لتقييم سلوكي في يوم ما بعد الولادة 51 (PND) بما في ذلك اختبارات الحقول المفتوحة ودفن الرخام واختبارات تمزيق nestlet لفحص سلوكها الإجباري المتكرر والقلق. بعد التقييم السلوكي، خضعت الفئران لعملية التروية، ثم تم استخراج الحصين، وقشرة الفص الجبهي، والمخيخ للخضوع لفحوصات كيميائية حيوية. حقق canagliflozin تأثيرات تحسين كبيرة على السلوكيات الشبيهة بالتوحد بطريقة تعتمد على الجرعة. أيضاً، أدت 20 و50 و100 ملغم / كغم من canagliflozin إلى زيادة مستويات مضادات الأكسدة بشكل كبير بما في ذلك GSH وSOD وCAT في مناطق الدماغ المختلفة، بالإضافة إلى انخفاض نشاط MDA و AchE في دماغ الفئران المصابة بالتوحد. اقترحت هذه الدراسة، لأول مرة، إعادة استخدام عقار canagliflozin في إدارة ASD. كما أشارت النتائج إلى آثار علاجية واعدة كانت ملحوظة في كلا الجنسين.

Download
COinS