Date of Award

12-2023

Document Type

Dissertation

Degree Name

Doctor of Philosophy in Biomedical Sciences

Department

Biochemistry & Molecular Biology

First Advisor

Suraiya Anjum Ansari

Second Advisor

Starling Emerald Bright David

Abstract

Neurodevelopmental disorders have their roots in multifaceted origins that manifest during the earliest stages of embryonic growth, often linked to sophisticated gene regulation dynamics. A perturbed metabolic environment, specifically owing to maternal obesity, can lead to dyslipidemia, subsequently threatening the optimal development of the embryonic central nervous system. Growing evidence suggests that such metabolic irregularities during pregnancy can alter neurogenesis pathways, thus predisposing the developing fetus to neurodevelopmental disorders. One of the primary avenues through which these disruptions may occur is through alterations in histone modifications resulting from fluctuations in the expression of histone modifying enzymes or the availability of their substrates. This study aims to determine the molecular and epigenetic repercussions of maternal obesity on embryonic neurogenesis, shedding light on cell proliferation and differentiation anomalies within the embryonic brain cortex through comprehensive methodologies including RNA-sequencing, ChIP-sequencing, immunostaining, and western blot analyses. Maternal obesity is observed to significantly distort neurogenesis by not only skewing cell differentiation ratios but also causing a shift towards astrogliogenesis. Differentially expressed genes (DEGs) revealed disruptions in key developmental signaling pathways, especially at the E14.5 embryonic stage. The altered AKT signaling pathway, along with epigenetic alterations, namely the differential expression and phosphorylation of Ezh2 and subsequent changes in global histone modifications, furthered our comprehension of the depth of impact maternal obesity can have. This research manages to robustly demonstrate the multi-pronged implications of maternal obesity on embryonic neurogenesis, both at cellular and molecular levels, offering valuable insights into the neurodevelopmental trajectory of the offspring. By delving into the molecular mechanisms and histone modifications, our findings enrich the existing literature, painting a more holistic picture of the challenges faced by the embryonic brain under maternal obesity. The consequences of maternal obesity on embryonic neurogenesis are profound and multifaceted. With the escalating prevalence of obesity, this research sounds an alarm for public health stakeholders to tackle maternal obesity, aiming for optimal neurodevelopment in offspring and reduced consequent healthcare burdens.

Arabic Abstract

السمنة الزائدة للأم تؤدي الى اضطرابات في تعديلات الهيستون وتُسبب عيوبًا في مصير الخلية أثناء تكوين القشرة الدماغية الجنينية

تعود اضطرابات النمو العصبي إلى جذور متعددة تنشأ خلال المراحل المبكرة من النمو الجنيني، وغالبًا ما تكون مرتبطة بديناميكيات تنظيم الجينات المعقدة . يمكن أن يؤدي اضطراب البيئة الأيضية، وتحديد اً بسبب السمنة الأمومية، إلى اضطراب الدهون الدموية، مما يهدد التطور الأمثل للجهاز العصبي المركزي الجنيني . تشير الأدلة المتزايدة إلى أن مثل هذه المخالفات الأيضية أثناء الحمل يمكن أن تؤدي إلى تغيير مسارات التخلق العصبي، مما يهيئ الجنين النامي لاضطرابات النمو العصبي . أحد المسارات الرئيسية التي يمكن أن تحدث من خلالها هذه الاضطرابات هو من خلال الانحرافات في تعديلات الهيستون الناتجة عن تقلبات في التعبير عن إنزيمات تعديل الهيستون أو توفر ركائزها . تهدف هذه الدراسة إلى تحديد التداعيات الجزيئية وال epigenetic من السمنة الأمومية على التخلق العصبي الجنيني، وتسليط الضوء على شذوذ في تكاثر الخلايا والتمايز داخل قشرة الدماغ الجنينية من خلال منهجيات شاملة بما في ذلك RNA-squencing ، ChIP-sequencing، immunohistochemistry ، و تحليلات western blot. لوحظ أن السمنة الأمومية تشوه التخلق العصبي بشكل كبير ليس فقط عن طريق تحريف نسب تمايز الخلايا ولكن أيضًا عن طريق تشجيع تحول نحو تكوين الخلايا العصبية الجليالية . كشفت الجينات المختلفة التعبير (DEGs) عن اضطرابات في مسارات الإشارات التنموية الرئيسية، خاصة في المرحلة الجنينية .E14.5 ساهم مسار الإشارات AKT المتغير، جنبًا إلى جنب مع الانحرافات epigenetic ، وهي التعبير التفاضلي والفسفرة من Ezh2 والتغيرات اللاحقة في التعديلات الهيستونية العالمية، في توسيع فهمنا لعمق التأثير الذي يمكن أن تحدثه السمنة الأمومية . تتمكن هذه الدراسة من إثبات بشكل قوي التداعيات متعددة الأوجه للسمنة الأمومية على التخلق العصبي، على المستويين الجزيئي وال epigenetic ، مما يوفر رؤى قيمة في مسار النمو العصبي للنسل . من خلال الخوض في الآليات الجزيئية وتعديلات الهيستون، تثري نتائجنا الأدبيات الموجودة، وترسم صورة أكثر شمولية للتحديات التي يواجهها الدماغ الجنيني تحت السمنة الأمومية . إن عواقب السمنة الأمومية على التخلق العصبي الجنيني عميقة ومتعددة الجوانب . مع ارتفاع معدل انتشار السمنة، يطلق هذا البحث ناقوس الخطر لأصحاب المصلحة في الصحة العامة للتصدي للسمنة الأمومية، بهدف تحقيق نمو عصبي مثالي في النسل وخفض الأعباء الصحية الناتجة.

Download

Share

COinS