Date of Award

6-2025

Document Type

Dissertation

Degree Name

Doctor of Philosophy in Public Health

Department

Institute of Public Health

First Advisor

Balazs Adam

Abstract

This dissertation investigates the genotoxic and cytotoxic effects of pesticide exposure through three complementary research components: a systematic review of occupational pesticide exposure in Arab countries (AraSys), a systematic review on encapsulated versus conventional pesticide formulations (Encap-Sys), and experimental toxicological assessments of various pesticide formulations in human cell lines (Pyr-Ex). This experimental component includes cytotoxicity assays using propidium iodide and DNA damage assessments via alkaline comet assays in HL60 and HepG2 cell lines exposed to pyrethroid insecticides and glyphosate-based formulations.

The AraSys systematic review revealed a critical positive association between occupational pesticide exposure and DNA damage in agricultural workers in Arab countries, consistent with findings from other global regions. However, the scarcity of research in this geographical area—with only five eligible studies from three countries— highlights a significant knowledge gap that limits comprehensive risk assessment. The included studies employed various methods to evaluate DNA damage but often lacked specificity regarding pesticide compositions, exposure parameters, and routes. Methodological limitations included the absence of female participants in all studies, inadequate control of confounding factors like smoking, and inconsistent reporting of control population characteristics, presenting challenges for interpretation and generalizability.

The Encap-Sys systematic review evaluated whether encapsulated pesticide product formulations present lower health risks than conventional alternatives by analyzing in vitro and in vivo animal model studies. While encapsulated formulations generally demonstrated reduced toxicity compared to conventional pesticides, the results varied considerably depending on encapsulation material, pesticide type, and experimental conditions. Chitosan-based and silica-based encapsulations frequently showed promising reductions in toxicity, but some polymeric formulations and lipid nanoparticles showed similar or even increased toxicity in certain assays. The significant variations in dose selection, exposure durations (from acute to chronic), encapsulation techniques, and evaluation endpoints created challenges for definitive conclusions, highlighting the need for standardized protocols, more comprehensive chronic exposure studies, and real-world environmental assessments.

The Pyr-Ex experimental component provided original data on the cytotoxicity and genotoxicity of various pesticide formulations in HL60 and HepG2 human cell lines. The study on cyphenothrin revealed consistent patterns across different concentrations where the encapsulated formulation Bombex Farumy exhibited the lowest genotoxicity in both cell lines, followed by released Bombex Farumy, while the cyphenothrin active ingredient alone consistently induced the greatest DNA damage. This suggests encapsulation technology effectively mitigates the genotoxic potential of cyphenothrin formulations, with HepG2 cells demonstrating greater resistance to both cytotoxic and genotoxic effects compared to the more susceptible HL60 cells. Evaluation of glyphosate-based herbicide formulations revealed complex, formulation-specific, and cell type-specific toxicity profiles. In HL60 cells, Roundup Mega demonstrated remarkable genotoxic potential in tail length at concentrations as low as 0.1 μM, well below cytotoxic thresholds, suggesting direct DNA-damaging mechanisms independent of cell death. In contrast, HepG2 cells showed different patterns, with Glyfos demonstrating genotoxic effects at the lowest concentration (100 μM) across multiple parameters, while Roundup Mega exhibited significant genotoxicity with the largest effect size only at higher concentrations (500 μM). Co-formulants like ROKAmin SR22 and Embigen BB showed varying cytotoxicity but generally lower genotoxicity when tested alone. This ability to induce genotoxicity at subcytotoxic levels emphasizes the need for independent assessments of genetic damage, particularly for complete formulations rather than ingredients in isolation. This dissertation contributes to our understanding of pesticide-related health risks by highlighting the genotoxic potential of occupational pesticide exposure, the complex and variable safety profiles of encapsulated pesticide formulations, and the critical role of formulation technology in modulating pesticide toxicity. The findings emphasize the need for formulation-specific risk assessment approaches, multi-cell line toxicity evaluations, and improved safety measures for agricultural workers, particularly in developing regions. These insights have significant implications for pesticide regulation, occupational health policies, and the development of safer formulation technologies.

Arabic Abstract


التحليل الجينومي المقارن للتعرضات المهنية للمبيدات الحشرية نهج تجريبي ومراجعة منهجية

تبحث هذه الأطروحة في التأثيرات السامة للجينات والخلايا للتعرض لمبيدات الآفات من خلال ثلاثة مكونات بحثية متكاملة: مراجعة منهجية للتعرض المهني لمبيدات الآفات في الدول العربية، ومراجعة منهجية لتركيبات مبيدات الآفات المغلفة مقابل التقليدية، وتقييمات سمية تجريبية لمختلف تركيبات مبيدات الآفات في سلالات الخلايا البشرية. يتضمن هذا المكون التجريبي اختبارات السمية الخلوية باستخدام يوديد البروبيديوم وتقييمات تلف الحمض النووي عبر اختبارات المذنب القلوي على سلالات خلايا سرطان الدم البشري وسلالات خلايا الكبد المعرضة لمبيدات حشرية من مجموعة البيرثرويد وتركيبات قائمة على الغليفوسات.

كشفت المراجعة المنهجية الأولى عن وجود علاقة إيجابية وهامة بين التعرض المهني لمبيدات الآفات وتلف الحمض النووي لدى العمال الزراعيين في الدول العربية، بما يتفق مع النتائج المستمدة من مناطق عالمية أخرى. ومع ذلك، فإن ندرة الأبحاث في هذه المنطقة الجغرافية - مع خمس دراسات مؤهلة فقط من ثلاث دول - تبرز فجوة معرفية كبيرة تحد من التقييم الشامل للمخاطر. استخدمت الدراسات المشمولة أساليب مختلفة لتقييم تلف الحمض النووي، ولكنها غالبًا ما افتقرت إلى الدقة فيما يتعلق بتركيبات مبيدات الآفات ومعايير التعرض وطرق التعرض. شملت القيود المنهجية غياب المشاركات الإناث في جميع الدراسات، وعدم كفاية التحكم في عوامل التداخل كالتدخين، وعدم اتساق الإبلاغ عن خصائص المجموعة الضابطة، مما شكّل تحديات في التفسير والتعميم.

قيمت المراجعة المنهجية الثانية ما إذا كانت تركيبات منتجات المبيدات الحشرية المغلفة تشكل مخاطر صحية أقل من البدائل التقليدية، وذلك من خلال تحليل دراسات النماذج الحيوانية في المختبر وفي الجسم الحي. وبينما أظهرت التركيبات المغلفة سمية أقل عمومًا مقارنة بالمبيدات الحشرية التقليدية، تفاوتت النتائج بشكل كبير تبعًا لمادة التغليف ونوع المبيد وظروف التجربة. أظهرت التغليفات القائمة على الكيتوزان والسيليكا في كثير من الأحيان انخفاضًا واعدًا في السمية، إلا أن بعض التركيبات البوليمرية والجسيمات النانوية الدهنية أظهرت سمية مماثلة أو حتى متزايدة في بعض التجارب. وقد خلقت الاختلافات الكبيرة في اختيار الجرعة، ومدد التعرض (من الحاد إلى المزمن)، وتقنيات التغليف، ونقاط نهاية التقييم، تحديات في التوصل إلى استنتاجات نهائية، مما يُبرز الحاجة إلى بروتوكولات موحدة ودراسات أكثر شمولا للتعرض الشديد، تقييمات بيئية واقعية.

قدم المكون التجريبي لهذه الدراسه بياناتٍ أصلية حول السمية الخلوية والجينية لمختلف تركيبات المبيدات الحشرية في خلايا سرطان الدم البشري وسلالات خلايا الكبد البشرية السرطانية بالنسبة للتركيبات القائمة على السيفينوثرين، كشفت الدراسة عن أنماط متسقة عبر تركيزات مختلفه. حيث أظهر برومبكس فارومي المغلّف أقل سمية جينية في كلا السلالتين، يليه بومبكس فارومي المطلق، بينما أدى المكون النشط للسيفينوثرين وحده باستمرار إلى إحداث أكبر تلف في الحمض النووي. يشير هذا إلى أن تقنية التغليف تُخفّف بفعالية من احتمالية السمية الجينية لتركيبات السيفينوثرين، حيث تظهر خلايا الكبد السرطانيه مقاومة أكبر لكل من التأثيرات السامة الخلوية والجينية مقارنة بخلايا سرطان الدم البشري الأكثر عرضة للتأثيرات السامة. كشف تقييم تركيبات مبيدات الأعشاب القائمة على الغليفوسات عن سمية معقدة، وخاصةً بكل تركيبة، ونوع من الخلايا في خلايا سلالة خلايا سرطان الدم البشرية، أظهر مُركّب راوند أب ميجا سمية جينية ملحوظة في اختبار طول الذيل عند تركيزات منخفضة تصل إلى 0.1 ميكرومولر، وهي أقل بكثير من درجات السمية الخلوية، مما يشير إلى وجود آليات إتلاف مباشر للحمض النووي مستقلة عن موت الخلايا. في المقابل، أظهرت خلايا الكبد أنماطاً مختلفة، حيث أظهر مُركّب جليفوس تأثيرات سمية جينية عند أدنى تركيز (100 ميكرومولر) عبر معايير متعددة، بينما أظهر مُركّب راوند أب ميجا سمية جينية ملحوظة فقط عند تركيزات أعلى ( 500 ميكرومولر). أظهرت مُركّبات مصاحبة مثل روكامين وإمبيجين بي بي سمية جينية متفاوتة، ولكنها عموما سمية جينية أقل عند اختبارها بمفردها . تُؤكد هذه القدرة على إحداث سمية جينية عند مستويات دون السمية الخلوية على ضرورة إجراء تقييمات مستقلة للضرر الجيني، خاصةً للتركيبات الكاملة بدلاً من المكونات بشكل منفرد.

تسهم هذه الأطروحة في فهمنا للمخاطر الصحية المرتبطة بالمبيدات الحشرية، من خلال تسليط الضوء على احتمالية السمية الجينية للتعرض المهني لمبيدات الآفات، وتعقيد وتباين مواصفات السلامة لتركيبات مبيدات الآفات المغلفة، والدور الحاسم لتكنولوجيا التركيب في تعديل سمية المبيدات. وتؤكد النتائج على الحاجة إلى مناهج تقييم مخاطر خاصة بكل تركيبة، وتقييمات سمية السلالات متعددة الخلايا، وتحسين إجراءات السلامة للعاملين الزراعيين لا سيما في المناطق النامية. لهذه الرؤى تداعيات هامة على تنظيم استخدام مبيدات الآفات، وسياسات الصحة المهنية، وتطوير تقنيات تركيب أكثر أمانًا.

Download

Included in

Public Health Commons

Share

COinS