Date of Award
4-2025
Document Type
Dissertation
Degree Name
Doctor of Philosophy in Cellular and Molecular Biology
Department
Biology
First Advisor
Dr. Ranjit Vijayan
Abstract
Bioactive peptides are peptide fragments derived from the proteolytic cleavage or maturation of functional proteins that have shown promising therapeutic potential in addressing major health challenges, including type 2 diabetes, hypertension, and pain management. Diabetes is characterized by high blood glucose levels due to insufficient insulin production or utilization. There are several therapeutic targets for managing diabetes, and one key target is dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) due to its role in glucose metabolism. In hypertension, angiotensin-converting enzyme 1 (ACE1) is critical for regulating blood pressure by forming angiotensin II, and its inhibition represents an established treatment strategy. Additionally, the δ-opioid receptors (DOR), is involved in modulating pain perception, mood, and neuroprotection, has emerged as a promising target. Bioactive peptides derived from hemoglobin such as hemorphins and hemopressins, have been studied for their ability to interact with DPP IV, ACE1, and DOR using a combination of in vitro enzyme inhibition assays, molecular docking, and extensive molecular dynamics (MD) simulations. The hemorphins exhibit conserved sequences across mammals; however, camel hemorphins harbor a distinct single amino acid variation (Q>R). This study identified hemorphins as potential DPP IV inhibitors, with hemorphin 7 exhibiting the highest binding affinity and stable interactions. These peptides were also evaluated for their interaction with DOR, where camel hemorphin 7 and camel hemorphin 6 showed the highest binding affinity, forming extensive interactions, highlighting their potential for pain regulation. For hypertension, hemopressin variants were tested for ACE1 inhibition. Leucine-substituted hemopressins (Hp-L) demonstrated significantly better inhibition profiles than their phenylalanine-bearing peptides (Hp-F) with RVD-Hp-L exhibited the lowest IC50 value (2.52 ± 0.11 μM). These findings suggest that bioactive peptides derived from hemoglobin are effective natural inhibitors of DPP-IV and ACE1, while acting as agonists of DOR. Future studies should focus on optimizing these peptides for enhanced efficacy and clinical application.
Arabic Abstract
الدور العلاجي للببتيدات النشطة بيولوجيًا المشتقة من الهيموغلوبين
الببتيدات النشطة بيولوجيًا هي أجزاء ببتيدية مشتقة من التحلل البروتيني أو نضج البروتينات الوظيفية، وقد أظهرت إمكانات علاجية واعدة في مواجهة التحديات الصحية الكبرى، بما في ذلك مرض السكري من النوع 2 ، وارتفاع ضغط الدم، وإدارة الألم. يتميز مرض السكري بارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم نتيجة نقص إنتاج الأنسولين أو عدم استخدامه بشكل فعال. هناك العديد من الأهداف العلاجية لإدارة مرض السكري، وأحد الأهداف الرئيسية هو إنزيم ثنائي الببتيد ببتيداز الرابع (DPP IV) نظرًا لدوره في استقلاب الجلوكوز. في حالة ارتفاع ضغط الدم، يلعب الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 1 (ACE1)دورًا حاسمًا في تنظيم ضغط الدم من خلال تكوين الأنجيوتنسين II، ويُعد تثبيطه استراتيجية علاجية معروفة. بالإضافة إلى ذلك، يعتبر المستقبل الأفيوني δ (DOR)، الذي يشارك في تعديل الإحساس بالألم، والمزاج، والحماية العصبية، هدفًا علاجيًا واعدًا. تمت دراسة الببتيدات النشطة بيولوجيًا المشتقة من الهيموغلوبين، مثل الهيمورفينات (Hemorphins) والهيموبريسينات (Hemopressins)، لقدرتها على التفاعل مع DPP IV و ACE1و DOR باستخدام مجموعة من الاختبارات المعملية لتثبيط الإنزيمات، والارتباط الجزيئي (Docking)، والمحاكاة الديناميكية الجزيئية (MD) واسعة النطاق. تُظهر الهيمورفينات تسلسلات محفوظة عبر الثدييات، ومع ذلك، فإن هيمورفينات الجمال تحتوي على اختلاف فريد في حمض أميني واحد (Q>R). وقد حددت هذه الدراسة الهيمورفينات كمثبطات محتملة لإنزيم DPP IV، حيث أظهر الهيمورفين 7 أعلى ألفة ارتباط وتفاعلات مستقرة. كما تم تقييم هذه الببتيدات من حيث تفاعلها مع المستقبل الأفيوني δ (DOR)، حيث أظهر كل من هيمورفين الجمل 7 وهيمورفين الجمل 6 أعلى ألفة ارتباط، مشكلين تفاعلات واسعة، مما يبرز إمكاناتهم في تنظيم الألم. فيما يتعلق بارتفاع ضغط الدم، تم اختبار متغيرات الهيموبريسين لتثبيط ACE1. وقد أظهرت الهيموبريسينات الحاملة للّيوسين (Hp-L) مستويات تثبيط أفضل بكثير من نظيراتها الحاملة للفينيل ألانين (Hp-F)، حيث سجل RVD-Hp-L أدنى قيمة IC50 (2.52 ± 0.11 ميكرومولار). تشير هذه النتائج إلى أن الببتيدات النشطة بيولوجيًا المشتقة من الهيموغلوبين هي مثبطات طبيعية فعالة لإنزيم DPP-IV وACE1، بينما تعمل كناهضات للمستقبل DOR. يجب أن تركز الدراسات المستقبلية على تحسين هذه الببتيدات لزيادة فعاليتها وتطبيقها سريريًا.
Recommended Citation
Pereppadan, Priya Antony, "الدور العلاجي للببتيدات النشطة بيولوجيًا المشتقة من الهيموغلوبين" (2025). Dissertations. 339.
https://scholarworks.uaeu.ac.ae/all_dissertations/339
