Date of Award

6-2020

Document Type

Dissertation

Degree Name

Doctor of Philosophy (PhD)

Department

Pharmacology and Therapeutics

First Advisor

Bassem Shaban Sadek

Second Advisor

Shreesh K. Ojha

Abstract

Epilepsy is a common chronic neurological disorder accompanied by cognitive impairment. Available antiepileptic drugs (AEDs) have not been reported to have ameliorative effects on epilepsy-associated memory impairment. The potential of histamine H3 receptors (H3R) in several neuropsychiatric diseases, including epilepsy and Alzheimer’s disease, is well recognized. In this study, a series of H3R antagonists (1-16) were screened for their in vivo anticonvulsant effect in several acute-induced seizures in rats. Moreover, the procognitive effect of the most promising H3R antagonist was investigated in dizocilpine (DIZ)-induced amnesic effect applying several behavioral memory tests. Furthermore, the most promising H3R antagonist was assessed for its simultaneous anticonvulsant and procognitive effect and its modulatory effect on levels of oxidative stress markers, several hippocampal neurotransmitters, and c-fos protein expression in the PTZ model. Finally, the promising H3R antagonist was examined for its anticonvulsant effect in PLC-induced SE and its ability to mitigate SE incidence.

The Observed results indicated that H3R antagonist 4 (10 mg/kg i.p.) significantly exhibited high protection in maximum electroshock (MES)-induced seizures facilitated through histaminergic neurotransmission and activation of post-synaptically located H1R and full protection in the PTZ-acute induced seizures, Moreover, H3R antagonist 4 (5 mg/kg i.p.) showed a procognitive effect that was abrogated with RAM co-injection in all behavioral memory tests. Additionally, treatment with H3R antagonist 4 showed a simultaneous anticonvulsant and procognitive effect in addition to antioxidant effect in PTZ- acute and -chronic models. Furthermore, chronic treatment with H3R antagonist 4 (5 mg/kg i.p.) modified histamine, acetylcholine, and glutamate release, and reduced hippocampal c-fos activation. In addition, RAMadministration reversed the protective effects provided by H3R antagonist 4 in PTZ chronic model. Moreover, and in PLC-induced SE, systemic administration of H3R antagonist 4 (10 mg/kg i.p.) mitigated the severity of SE and exhibited antioxidant effect in the hippocampus of the treated rats, facilitated through the histaminergic neurotransmission. The observed findings recommend that the newly developed H3R antagonist 4 provides antiepileptic, memory-enhancing, and antioxidant properties in a PTZ-induced kindling model of epilepsy and provides neuroprotection in a preclinical PLC-induced SE in rats, highlighting the histaminergic system as a potential therapeutic target for the management of epilepsy with accompanied memory deficits.

Comments

مرض الصرع هو مرض عصبي مزمن شاثع يصاحبه ضعف الإدراك. لم يتم الإبلاغ عن العقاقير المتاحة المضادة للصرع ليكون لها آثار تحسين على ضعف الذاكرة المرتبطة بالصرع. إن إمكانية استخدام مستقبلا ت الهستام ين ( (H3R في العديد من الأمراض العصبية والنفسية ، بما في ذلك مرض ي الصرع والزهايمر ، معروفة جيدًا. في هذه الدراسة تم فحص التأثير المضاد للتشنج لعدد من المركبات الجديدة من مثبطات مستقبلات الهيستامي 3 (H3R) باستخدام نماذج بحثية مختلف ة للصرع. علاوة على ذلك ، تم التحقق من التأثير المقوي للذاكرة لمثبط مستقبلات الهستامين الأكثر فعالية في فقدا ن الذاكرة الناتج عن استخدام DIZ من خلال تطبيق اختبارات الذاكرة السلوكية إضافة إلى ذلك، تم التحقيق من تأثيره المضاد للتشنج و المقوي للذاكرة في وقت واحد بالإضافة إلى تأثيره المضاد للأكسدة في النماذج الحادة والمزمنة من PTZ و نموذج PLC الذي يسبب الحال ة الصرعي .SE أيضا، تم تقييم تأثير المركب في الحصي ن على مستويات الناقلات العصبية وعلى مستوى c-fos من خلال تقنية اللمعان المناعي في نموذ ج .PTZ أظهرت النتائج أن بعض المركبا ت كان ت فعالة في تخفيف نوبات الصرع الناتجة عن الصدمات الكهربائية MES , و فعالة أيضا في الحماية من نوبات الصرع الناتجة عن استخدام (PTZ) مثل مثبط مستقبلات الهيستامين H3 و رقمه 4، وقد تم إبطال هذا المفعول باستخدام منشط مستقبلات الهيستامين H3 (RAM) وهذا فقط في نموذج نوبات الصرع الناتجة عن الصدمات الكهربائية. علاوة على ذلك ، أظهر مثبط مستقبلات الهيستامين H3 رقم 4 ( 10 ملغ/ كغ ( تأثيرًا مقوي للذاكر ة تم إلغاؤه باستخدام حقن RAM المشترك في جميع اختبارات الذاكرة السلوكية. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر مثبط مستقبلات الهيستامين H3 رقم 4 تأثيرًا مضادًا للتشنج و لفقدان الذاكرة في وقت واحد وتأثيرًا مضادًا للأكسدة في نماذج –PTZ الحادة والمزمنة. من ناحية أخرى، فإن العلا ج المزمن بمثبط مستقبلات الهيستامين 3 رقم 4 قد عدل تحرير الهيستامين والأستيل كولين والغلوتاما ت ، وقلل من تنشيط c-fos في الحصين. وأدى حق ن RAM إلى عكس الآثار الوقائية الت ي يوفرها مثبط H3R رقم 4 ( 5 ملغ / كغ ) في نموذج PTZ المزمن. إلى جانب ذلك ، فإن العلاج المضا د ل H3R الحا ( 10 ملغ/ كغ( قد خفّ ض الحالة الصرعية SE التي يسببها PLC وأظهر تأثير اً مضا داً للأكسدة في الحصين، وأدى استخدام RAM إلى عكس التأثير الوقائي .

توصي نتائجنا بأن مضادا ت H3R المشيدة حديثًا قادرة على توفير خصائص مضادة للصرع ، معززة للذاكرة ، ومضادة للأكسدة في نموذج تأجيج الصرع الناجم عن PTZ وتوفر الحماية العصبية في فئران الحالة العصبية التي يسببهPLC في الفئران ، مما يسلط الضوء على نظام الهيستامين كعلاج محتمل للإدارة العلاجية للصرع.

Download

Share

COinS