Date of Award

4-2019

Document Type

Dissertation

Degree Name

Doctor of Philosophy (PhD)

Department

Biology

First Advisor

Rabah Iratni

Second Advisor

Synan AbuQamar

Abstract

Cancer remains a major health problem around the globe. Among various types of treatments, plants have been shown to have great capacity in cancer treatment, one of which is Rhus coriaria. Commonly known as sumac, Rhus coriaria is a culinary herb that is known to possess different therapeutic values including anti-oxidant and anti-microbial activities.

In this Ph.D. project, we tested the effect of Rhus coriaria extract (RCE) on the migration, invasion, and metastasis of MDA-MB-231 human breast cancer cells. We showed that non-cytotoxic concentrations of RCE inhibited migration and invasion, blocked adhesion to fibronectin, and downregulated MMP-9. Additionally, we found that RCE reduced VEGF production and downregulated the inflammatory cytokines TNF-α and IL-6. The suggested mechanism for the effect of RCE appears to be through inhibiting NFκB and STAT3 pathways. Moreover, we extended our study and investigated the anti-cancer effect of RCE on HT-29 and Caco-2 human colorectal cancer cells. We found that RCE inhibited the viability and colony growth of colon cancer cells. RCE also induced Beclin-1-independent autophagy and caspase-7- dependent apoptosis. The suggested mechanism through which RCE exerts its effect is by inactivating AKT/mTOR pathway and downregulating Beclin-1, p53, and procaspase- 3 through targeting them to proteasome-dependent degradation. Proteasome inhibition restored these proteins to a level comparable to control cells and reduced RCE-induced cell death and blocked the activation of autophagy and apoptosis. Proteasomal degradation of mTOR was concomitant with an overall increase in proteins ubiquitination which targets the proteins for degradation by the proteasome.

In conclusion, these preliminary results make Rhus coriaria a promising therapeutic candidate against both breast and colorectal cancer.

Comments

دراسة الآلية الجزيئية التي يقوم من خلالها نبات السماق بنشاطه المضاد لمرض السرطان الملخص يعد مرض السرطان خطرا صحيا في جميع أنحاء العالم، ومازالت عملية البحث عن علاجات لهذا المرض مستمرة ، ومن ضمن هذه العلاجات استخدام النباتات ومشتاقاتها لصناعة أدوية مضادة للسرطان . أحد هذه النباتات والذي لاقي اهتماما هو نبات السماق أو كما يعرف باسمه العلمي (Rhus coriaria )حيث أشارت الدراسات السابقة على فاعليته كعلاج مضاد للأكسدة ومضاد حيوي .

ومن هذا المنطلق قمنا في هذه الأطروحة بدراسة أثر مستخلص نبات السماق على نمو وانتشار خلايا الثدي السرطانية 231 - MDA - MB . واشارت نتائج هذه الدراسة إلى أن استخدام تركيزات منخفضة لا تقتل الخلايا من مستخلص السماق حالت دون غزو وانتشار الخلايا السرطانية ومنعت ارتباط هذه الخلايا ببروتين ال fibronectin كما أنها أدت إلى خفض مستويات بروتين ال 9 - MMP . بالإضافة إلى ذلك فقد وجدنا أن السماق يقلل من إفراز كل من VEGF وTNF -α و6- IL وعلى ما يبدو فإن الآلية المقترحة لعمل مستخلص السماق تتمثل في تثبيط مسارات NFƙB و STAT3 . بالإضافة إلى ذلك قمنا بدراسة أثر مستخلص السماق على خلايا سرطان القولون 29 -HT و 2 - Caco، ووجدنا أن مستخلص السماق يمنع نمو خلايا سرطان القولون المفردة منها والتي كونت مستعمرات ، كما وجدنا أن المستخلص أدى إلى عملية الالتهام الذاتي التي لا تعتمد على بروتين 1 - Beclin وأدى إلى موت الخلايا المبرمج المعتمد على 7 – caspase . واستنادا على هذه النتائج فإن الآلية المقترحة التي من خلالها يمارس المستخلص تأثيره هو تعطيل مسار AKT / mTOR وتقليل مستويات البروتينات التالية 1 Beclin- و p⁵³ و3- pro – capase عن طريق تحليل هذه البروتينات في البروتيوزوم . وللتحقق من ذلك قمنا بتثبيط البروتيوزوم وعالجنا خلايا سرطان القولون بمستخلص السماق، ووجدنا أن مستويات البروتينات عادت إلى مستويات تشبه المجموعة الضابطة من الخلايا والتي بها نقارن الخلايا المعالجة. كما أن استخدام مثبط البروتيوزوم أدى إلى التقليل من موت الخلايا كما منع حدوث عملیتي الالتھام الذاتي وموت الخلایا المبرمج. ووجدنا أیضاً أن انخفاض مستوى بروتین mTOR ‘ كان مصاحبًا للزیادة الكلیة في مستوى بروتینات ubiquitin و اتلي تعمل على تو جية ابلرو تینات للتلتحليل بو اسطة ابلرو تیوزوم.

في الخ تام، فإن هذه النتائج الأولية من البحث تلقي الضوء على نبا ت السماق وتجعله مرشحًا واعداً للعلاج والوقایة ضد سرطان الثدي وسرطان القولون.

Download

Included in

Biology Commons

Share

COinS