Date of Award

3-2018

Document Type

Thesis

Degree Name

Master of Science (MS)

Department

Medical Education

First Advisor

Murat Oz

Second Advisor

Abdu Adem

Third Advisor

Samuel B. Kombian

Abstract

Capsaicin is a naturally occurring alkaloid derived from chili pepper fruits. Capsaicin is a unique compound due to its ability to trigger a desensitization after the initial neuronal excitation in the nerve terminal expressing TRPVI as well as generation of long-Iasting nerve defunctionalization at sufficient dosing. Capsaicin has a beneficial role in the treatment of pain, cancer, obesity, diabetes, gastrointestinal, cardiovascular, dermatological conditions, and several other pathologies. In this study, we investigated the effect of capsaicin on the function of a cloned α7 subunit of human nicotinic acetylcholine receptor (α7-nAChR) expressed in Xenopus laevis oocytes using the two electrode voltage clamp method. Capsaicin showed maximum potency of inhibition of ACh-induced currents with an IC50 value of 8.6 μM (with 50% inhibition). The mechanisms of capsaicin's action on the α7-nAChR were further investigated and found to be independent of membrane potential. Furthermore, capsaicin (10 μM) did not affect the activity of Ca2+ dependent CI- channels since the extent of inhibition by capsaicin was unaltered by the intracellularly injected Ca2+ chelator BAPTA and perfusion with Ca2+ free bathing solution containing 2 mM Ba2+. The effect of capsaicin was associated with decreased ACh efficacy, and the inhibition was not reversed by increasing ACh concentrations, suggesting a non-competitive inhibition of nicotinic receptors. Capsaicin not only had an inhibitory effect on α7-nAChRs but also on the other members of cys-loop family of ligand-gated ion channels including: α3β2, α4β4, α4β2, α1β1, and α3β4 nACh receptors, 5HT3 receptor, and glycineα] and α3-receptor, while, it caused potentiation of glycine α2-receptor function. In conclusion, our results indicate that capsaicin inhibits the function of the α7-nACh receptor, and emphasizes the importance of a7-nACh receptor for future pharmacological toxicological profiling.

Comments

كابسيسين هو قلويد طبيعي يستخرج من فاكهة الفلفل الحار. الكابسيسن مركب فريد من نوعه بسبب قدرته على تحفيز إزالة الحساسية بعد الإثارة العصبية الأولية في محطة العصب التي تحتوي على مستقبلات فانيلويد 1 (TRPV1) , وكذلك تتسبب في أفقاد وظيفة الأعصاب لمدة طويلة الأمد عندما يتواجد بجرعات كافية. الكابسيسن لها دور مفيد في علاج الألم والسرطان والسمنة والسكري، الجهاز الهضمي، القلب والأوعية الدموية، والأمراض الجلدية، والعديد من الأمراض الأخرى. في هذه الدراسة، نحن نقوم بالتحقيق في صفات كابسيسن على مستقبلات الاسيتايل كولين النيكوتينية المكونة من وحدات ألفا 7 المستنسخه في بويضات ضفادع القيطم الافريقي (Xenopus laevis) باستخدام تقنية تثبيت الجهد الكهربائي باستخدام قطبين كهربائيين. و قد ظهر أن كابسيسن يثبط فعالية التيار الاصلي بتركيز 8.6 ميكرومول بنسبة 60% بعد إجراء تجارب اضافية للتحقق من صفات الكابسيسن على مستقبلات الاسيتايل كولين النيكوتينية المكونة من وحدات ألفا 7، تبين ان تأثير الكابسيسن لا يعتمد على جهد الغشاء الخلوي. و علاوة على ذلك، كابسيسن لم يأثر على قنوات الكلوريد المعتمدة على الكالسيوم المتواجدة في غشاء البويضات حيث ان درجة تثبيط الكابسيسن لم تتغير في البويضات التي حقنت بمادة BAPTA الحابسة للكالسيوم و عندما نضحت بمحلول خالي من الكالسيوم. كما تبين ان تأثير الكابسيسن 10) مايكرومول( قلل من قوة الأسيتايل كولين و لم يكن ممكنا ايقاف التثبيط من خلال زيادة تراكيز الاسيتايل كولين، مما يدل على عدم وجود تنافس ما بين الكابسيسن و الاسيتايل كولين على المستقبلات النيكوتينية ألفا 7وجدنا كذلك ان الكابسيسن ليس فقط لا تأثير مثبط على على المستقبلات النيكوتينية ألفا 7 ولكن يؤثر أيضا على وظيفة الأعضاء الآخرين من عائلة حلقة-سيس من القنوات الايونية المعتمدة على وجود مؤثر .(cys-loop family of ligand-gated ion channels) في الختام، تشير نتائجنا أن كابسيسن يثبط وظيفة المستقبلات النيكوتينية ألفا 7، و سوف نركز على الأهميه المستقبلية للمستقبلات النيكوتينية ألفا 7 من الناحية الدوائية و السمية.

Download

Share

COinS