Date of Award

5-2020

Document Type

Thesis

Degree Name

Master of Medical Sciences (Biochemistry and Molecular Biology)

Department

Biochemistry

First Advisor

Bassam R. Ali

Abstract

Familial hypercholesterolemia is an autosomal dominant disorder characterized by elevated levels of low-density lipoprotein (LDL) carrying cholesterol in the blood. FH is mainly caused by mutations in the gene encoding the low-density lipoprotein receptor (LDLR) which causes altered lipid metabolism. LDLR is synthesized and initially modified by glycosylation in the endoplasmic reticulum (ER) and transferred to the plasma membrane by Golgi to carry out LDL clearance from the bloodstream. Defective LDLR can, therefore, lead to increased levels of LDL in the blood which may lead to atherosclerosis and premature coronary artery diseases.

For the past few years, cardiovascular diseases have been found to be the leading cause of morbidity and mortality in the UAE. In this study, the pathogenesis of a group of seven missense LDLR variants (p. Cys167Phe), (p. Asp178Asn), (p. Glu277Lys), (p. Gly314Arg), (p. His327Tyr), (p. Met652Thr) and (p. Arg814Gln) were evaluated and identified in Emirati patients with suspected familial hypercholesterolemia (FH). The aim of this project was to generate the identified missense LDLR variants in mammalian expression vector, establish their subcellular localization using confocal microscopy, and evaluate their glycosylation status. It was found that several of these variants resulted in an apparent partial retention of the LDLR mutants in the ER and hence their possible failure to pass the ER quality control system. Several of the studied missense mutants will be further studied in the future to investigate their exact pathogenicity mechanism and cellular impact on the ER and endoplasmic reticulum-associated protein degradation (ERAD).

Comments

فرط كولسترول الدم العائلي هو اضطراب وراثي سائد يتميز بمستويات مرتفعة من البروتين الدهني المنخفض الكثافة الذي يحمل الكولسترول في الدم ينتج فرط كولسترول الدم العائلي بشكل أساسي عن طفرة في جين مستقبلات البروتين الدهني المنخفض الكثافة والذي يتسبب في تغيير التمثيل الغذائي للدهون يتم تصنيع مستقبلات البروتين الدهني المنخفض في الشبكة الأندبلوز ماية\ ويتم نقله الى غشاء البلازما عن طريق جهاز جولجي لإزالة البروتين الدهني المنخفض. يمكن أن تؤدي مستقبلات البروتين الدهني المنخفض المعطلة الى زيادة في مستويات البروتين الدهني المنخفض في الدم ويمكن أن يؤدي الى أمراض الشرايين التاجية المبكرة مثل تصلب الشرايين. خلال العامين الماضيين، تم اكتشاف أمراض القلب والأوعية الدموية باعتبارها السبب الرئيسي للوفيات في دولة الإمارات العربية المتحدة. في هذه الدراسة تم تحديد قائمة من الطفرات (p. Cys167Phe), (p. Asp178Asn), (p. Glu277Lys), (p. Gly314Arg), (p. His327Tyr), (p. (p. Met652Thr) و Arg814Gln) P. (المتسببة لفرط كولسترول الدم من مرضى إماراتيين. الهدف من هذه الأطروحة هو تصنيع هذه اللائحة من الطفرات ودراسة موقعها وحالتها داخل الخلية. سيتم إجراء المزيد من الدراسات على الطفرات في المستقبل للتحقق من قدرتها المرضية وتأثيرها البروتينات المرتبطة بالشبكة الإندوبلازمية.

Download

Share

COinS