Date of Award

11-2022

Document Type

Thesis

Degree Name

Master of Science in Medical Sciences (MSMS)

Department

Pharmacology and Therapeutics

First Advisor

Prof. Bassem Shaban Sadek

Second Advisor

Dr. Shreesh Ojha

Third Advisor

Dr. Rami Beiram

Abstract

The role of Histamine H3 Receptors (H3Rs) in memory and the prospective of H3R antagonists in pharmacological control of neurodegenerative disorders, e.g., Alzheimer’s Disease (AD) is well-accepted. Therefore, the procognitive effects of acute systemic administration of H3R antagonist E169 (2.5-10 mg/kg, i.p.) on MK801- induced amnesia using the Novel Object Recognition Test (NORT) paradigm in C57BL/6J mice were evaluated. E169 (5 mg) provided a significant memory-improving effect on MK801-induced short- and long-term memory impairments in NORT. The E169 (5 mg) provided effects were comparable to those observed with the Phosphatidyl Inositol 3-Kinase (PI3K) inhibitor LY294002 and were abrogated with the H3R Agonist (R)-α-Methyl Histamine (RAMH). Also, results demonstrated that E169 ameliorated MK801-induced memory deficits by antagonism of H3Rs and by modulation of the disturbing levels of PI3K, Akt and GSK-3β expressed proteins, signifying that E169 mitigated the Akt-mTOR signaling pathway in the hippocampus of tested mice. Moreover, the results observed revealed that E169 (2.5-10 mg/kg, i.p.) did not alter anxiety levels and locomotor activity of animals in open field test demonstrating that performances improved following acute systemic administration with E169 in NORT are unrelated to changes in emotional responding or in spontaneous locomotor activity. In summary, these obtained results suggest the potential of H3R antagonists in simultaneously modulating disturbed brain neurotransmitters and imbalanced Akt-mTOR signaling pathway related to neurodegenerative disorders, e.g., AD.

Arabic Abstract

إن دور مستقبلات الهيستامين H3 (H3Rs) في في السيطرة الدوائية على الاضطرابات العصبية التنكسية، على سبيل المثال، مرض الزهايمر(AD) مقبول جيداً. لذلك، تم تقي يم الآثار المعرفية للإعطاء النظامي الحاد لمضاد H3R E169 (2.5-10 mg/kg , i.p.) على فقدان الذاكرة الناجم عن MK801 باستخدام نموذج التعرف على الأجسام الجديد (NOR) في الفئران C57BL/6J. قدم E169 (5 ملغ) تأثيراً كبيراً لتحسين الذاكرة على ضعف الذاكرة قصير وطويل الأجل الناجم عن MK801 في NOR. كانت التأثيرات المقدمة من E169 (5mg) مماثلة مماثلة لتلك التي لوحظت مع مثبط الفوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز (PI3K) LY294002 وتم إلغاؤها باستخدام ناهض H3R (R)-α-methylhistamine (RAMH). أيضاً، أظهرت النتائج أن E169 خفف من عجز الذاكرة الناجم عن MK-801 عن طريق عداء H3Rs وتعديل المستويات المزعجة للبروتينات المعبر عنها PI3K و Akt و GSK-3، مما يدل على أن E169 خفف من مسار إشارات Akt-mTOR في الحصين من الفئران المختبرة. علاوة على ذلك، كشفت النتائج التي لوحظت أن E169 (2.5-10 mg/kg, i.p.) لم يغير مستويات القلق والنشاط الحركي للحيوانات في اختبار المجال المفتوح، مما يدل على أن الأداء تحسن بعد الجهازية الحادة مع E169 في NORT لا علاقة لها بالتغييرات في الإستجابة العاطفية أو في النشاط الحركي التلقائي.تشير هذه النتائج إلى إمكانات مضادات H3R في تعديل الناقلات العصبية ومسار إشارات Akt-mTOR المتعلق بالاضطرابات العصبية التنكسية، على سبيل المثال، AD.

Download
COinS