Date of Award

4-2015

Document Type

Thesis

Degree Name

Master of Science in Medical Sciences (MSMS)

Department

Biology

Abstract

Susceptibility to infection by the intracellular bacterial pathogen, Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. typhimurium), is controlled by many genes of innate and adaptive immunity. One of the most critical genes is IFN- and mice deficient in IFN- synthesis are highly susceptible to Salmonella. Previously, we demonstrated that mice deficient in MyD88, an adaptor that regulates TLR signaling, are susceptible to Salmonella infection. In the current study, we compared immune responses in mice deficient in IFN- or MyD88 with wild-type controls following infection with an attenuated strain of S. typhimurium (designated BRD509E) or a recombinant derivative engineered to express murine IFN- (GIDIFN). Infection studies with BRD509E or GIDIFN revealed that the latter strain was significantly less virulent in immunodeficient mice than BRD509E and correlated with decreased bacterial loads in systemic organs. Enhanced responsiveness was due to GIDIFN strain’s ability to activate effector macrophages, as shown by increased synthesis of inflammatory cytokines and anti-microbial effector molecules, including NO. Gene expression profiling by qPCR demonstrated stronger induction of key inflammatory modulators by GIDIFN in macrophages of immunodeficient animals. These findings suggest that immunotherapeutic approaches using attenuated bacterial strains expressing immunomodulatory genes is more efficacious and offers a superior safety profile even in severely immunodeficient hosts.

Comments

منقوص المناعة, عند تعرضه لبكتيريا السالمونيلا المنتجة للإنتفيرون جاما (IFN-) . هذه الإستجابة مرتبطة بتفعيل كفاءة الخلايا البلعومية (Macrophages) . قابلية الإصابة من قبل بكتيريا السالمونيلا التيفية الفأرية ) S. typhimurium (،تعتمد على العديد من جينات المناعة الفطرية والتكيفية. واحد من الجينات الأكثر أهمية هو IFN- والفئران الغير قابلة لانتاج IFN- هم عرضة للإصابة ببكتيريا السالمونيلا. في السابق أثبتنا أن الفئران منقوصة MyD88 ، و هو محول ينظم إشارات مستقبل الخلية TLR) (، هم أيضا معرضون للإصابة بنفس الجرثومة. في الدراسة الحالية قارنا الاستجابات المناعية في الفئران ذوات نقص في IFN- أو MyD88 مع نوع مضعف من سلالة بكتيريا السالمونيلا التيفية الفأرية )تسمى BRD509 (أو نوع آخر مشتق من السلالة السابقة مدعمة جينيا لإنتاج IFN- )تسمى .(GIDIFN و كشفت النتائج أن إصابة الفئران ذوات النقص في IFN- بالبكتيريا القابلة لانتاج IFN- كانت أقل ضررا من النوع الآخر، و قد كان مرتبطا بانخفاض في أعداد البكتيريا المتواجدة في الأعضاء الداخلية للفئران. وقد ربطت هذه النتائج بسبب قدرة سلالة GIDIFN على تفعيل الخلايا البلعومية ) Macrophages ( من خلال زيادة إفراز افرازالسيتوكينات الالتهابية ) Inflammatory cytokines ( والجزيئات المضادة للميكروبات، بما في ذلك النيتريك أوكسيد (NO) . تشير دراسة التعبير الجيني ) qPCR ( أثبت أن الخلايا البلعومية ( Macrophages ( لديها إستجابة أقوى لبكتيريا - GIDIFN من خلال تحويل نشاط هذه الخلايا بصورة أقوى إلى تفاعل مضاد للجراثيم في الفئران ذوات النقص في الجهاز المناعي. وتشير هذه النتائج إلى أن النهج باستخدام هذه السلالة من البكتيريا القابلة على تغيير نمط الإستجابة المناعية للمرضى الذين يعانون من نقص في الجهاز المناعي تعطي نتائج أكثر كفاءة و سلامة

Download

Included in

Microbiology Commons

COinS