Date of Award

6-2024

Document Type

Thesis

Degree Name

Master of Medical Sciences (Pharmacology and Toxicology)

Department

Pharmacology and Therapeutics

First Advisor

Bassam R. Ali

Abstract

Pharmacogenomics (PGx) is an emerging field that merges genetics with pharmacology. It focuses on how an individual's genetic makeup influences their response to specific medications. This relatively new area of medicine seeks to understand the genetic factors that affect drug efficacy and safety. One practical application of PGx is in the context of treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs), which are widely used medications for managing hypertension. However, ACEIs are often associated with cough as a side effect, leading to drug discontinuation and the adoption of alternative medications like Angiotensin II receptor blockers (ARBs). The prevalence of ACEIs-induced cough varies significantly among users, ranging from 3.9% to 35%. The mechanism behind ACEIs-induced cough is not entirely understood. Still, it is thought to involve specific mediators such as the ACE substrate bradykinin (BK) and substance P. BK accumulates in the respiratory tract when ACEIs block its metabolism, leading to its binding to the BDKRB2, resulting in bronchospasm and cough. Furthermore, some genetic variations have been identified as susceptibility variants for ACEIs-induced cough.

Our study aimed to investigate the association of specific genetic variants—ACE (rs1799752 I/D), BDKRB2 (rs1799722 C>T), and KCNIP4 (rs7675300 C>A, rs1495509 T>C, rs7661530 T>C, rs16870989 T>A) with ACEIs-induced cough in a diverse ethnic cohort of adult hypertensive patients mainly for lisinopril and perindopril. A total of 107 patients were recruited from various hospitals; among them, 35 experienced ACEIs-induced cough, while the remaining 72 did not report any cough. Genotyping was done using Sanger sequencing to identify the genotypes of each variant. The most notable findings came from the over-dominant model, where the I/D genotype of ACE rs1799752 variant was linked to an increased risk of cough compared to the combined homozygous genotypes (D/D and I/I), with an OR of 2.34 and a p=0.046 after adjusting for gender. Additionally, a crude analysis of the KCNIP4 rs7661530 T>C variant showed that patients with the T/T genotype had a significantly higher risk of cough compared to those with combined C/C and T/C genotypes, with an OR of 3.21 and a p=0.035.

Further investigations involved measuring plasma levels of the ACE protein among our patients using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), comparing levels across the three genotypes (D/D, I/D, and I/I) of ACE; rs1799752. We observed significant differences in total ACE plasma levels between the cough and non-cough groups, with higher levels in the non-cough group (p=0.001). Additional stratified analysis according to ACE I/D genotypes revealed that ACE plasma levels were significantly higher in the non-cough group compared to the cough group within the I/D genotype group (p=0.006), suggesting a potential link between ACE plasma levels and the incidence of cough, particularly in individuals with the ACE-rs1799752 I/D genotype.

In conclusion, within our cohort, the I/D genotype of ACE; rs1799752 was significantly associated with ACEIs- induced cough, and this result was supported by the different ACE plasma levels within the I/D genotype between cough and non-cough groups.

Arabic Abstract


المؤشرات الجينية الوراثية للسعال الناجم عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACEIs) بين الإماراتيين الأصحاء والمرضى البالغين متعددي الأعراق المصابين بارتفاع ضغط الدم

علم الصيدلة الجيني (PGx) هو مجال ناشئ يدمج الجينات مع علم الأدوية، يركز على كيفية تأثير التركيب الجيني للفرد على استجابته لأدوية محددة. يسعى هذا المجال الجديد نسبياً من الدراسة إلى فهم العوامل الجينية التي تؤثر على فعالية وأمان الأدوية. إحدى التطبيقات العملية لعلم الصيدلة الجيني تكمن في سياق العلاج بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACEIs)، والذي يستخدم على نطاق واسع لعلاج ارتفاع ضغط الدم، لكن يرتبط استخدام ACEIs بشكل شائع بالسعال كأثر جانبي، مما يؤدي إلى التوقف عن الدواء واللجوء إلى أدوية بديلة مثل مثبطات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs). يختلف انتشار السعال الناجم عن ACEIs بين المستخدمين بشكل كبير، تتراوح من %3.9 إلى %35. ليس من المفهوم تماماً الآلية وراء السعال الناجم عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، ولكن يُعتقد أنه ينطوي على وسيطين محددين مثل البراديكينين (BK) والمادة P. تراكم البراديكينين، الذي يقوم الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بتحليله بشكل أساسي في الجهاز التنفسي، عندما تعوق ACEIs تحلله، مما يؤدي إلى ارتباطه بمستقبلات BDKRB2؛ ونتيجة لذلك يحدث تشنج في القصبات الهوائية وسعال. علاوة على ذلك، تم تحديد تغيرات جينية قد تزيد من القابلية للإصابة بالسعال الناجم عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.

هدفت دراستنا إلى التحقيق في الارتباط بين متغيرات جينية محددة، ACE (rs1799752 I/D)، BDKRB2 (rs1799722 C>T)، KCNIP4 rs7675300 C>A، rs1495509 T>C، rs7661530 T>C، و (rs16870989 T>A) — والسعال الناجم عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في مجموعة من المرضى البالغين المصابين بارتفاع ضغط الدم. تم تجميع 107 مرضى من مستشفيات مختلفة؛ منهم 35 مريضاً عانوا من السعال الناجم عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، بينما لم يعانِ 72 المتبقون من هذا السعال. النتائج الأبرز جاءت من ACE I/D، حيث ارتبط النمط الجيني I/D للجين ACE (rs1799752) بزيادة مخاطر السعال مقارنة بالأنماط الجينية المتجانسة المركبة D/D و I/I، مع نسبة فرص OR قدرها 2.34 وقيمة p=0.046 بعد التعديل للجنس. بالإضافة إلى ذلك، أظهر تحليل KCNIP4 (rs7661530 T>C) أن المرضى الذين يحملون النمط الجيني T/T كانوا أكثر عرضة للإصابة بالسعال بشكل ملحوظ مقارنة بأولئك الذين يحملون الأنماط الجينية المتجانسة C/C أو T/C، مع نسبة فرص OR قدرها 3.21 وقيمة p=0.035.

شملت التحليلات اللاحقة قياس مستويات بروتين ACE في بلازما المرضى باستخدام اختبار المقايسة الامتصاصية المناعية للإنزيم المرتبط (ELISA)، مع مقارنة المستويات عبر الأنماط الجينية الثلاثة (D/D، I/D، و I/I) للجين ACE rs1799752. لاحظنا فروقاً ملحوظة في مستويات بروتين ACE الكلية في البلازما بين مجموعتي السعال وغير السعال، حيث كانت المستويات أعلى في مجموعة غير السعال (p=0.001). كشفت التحليلات المتجانسة حسب الأنماط الجينية ACE I/D أن مستويات بروتين ACE في البلازما كانت أعلى بشكل ملحوظ في مجموعة غير السعال مقارنة بمجموعة السعال ضمن مجموعة النمط الجيني I/D (p=0.006)، مما يوحي بوجود علاقة محتملة بين مستويات بروتين ACE في البلازما وحدوث السعال، وبشكل خاص في الأفراد الذين يحملون النمط الجيني I/D.

في الختام، في دراستنا، كان النمط الجيني I/D لجين ACE: rs1799752 مرتبطاً بشكل كبير بالسعال الناتج عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACEIs)، وتدعم هذه النتيجة مستويات البلازما المختلفة للإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) داخل النمط الجيني I/D بين مجموعتي المعانين من السعال و الذين لم يعانوا من السعال.

Download
COinS