Date of Award

1-2024

Document Type

Thesis

Degree Name

Master of Medical Sciences (Pharmacology and Toxicology)

Department

Pharmacology and Therapeutics

First Advisor

Basel al-Ramadi

Abstract

Ambrisentan, an FDA-approved selective antagonist of the Endothelin Type A Receptor (ETAR) for pulmonary arterial hypertension, has shown potential in limiting cancer growth and metastasis. While effective treatment options for melanoma remain elusive, this study investigates the effects of Ambrisentan on invasive, metastatic B16F10 melanoma using a syngeneic mouse model, aiming to assess Ambrisentan’s impact on tumor growth, metastasis, and overall host survival in B16F10 melanoma, along with gaining mechanistic insights into ETAR antagonism. C57Bl/6 mice were divided into two groups, receiving either dH2O or Ambrisentan orally. Treatments commenced prior to tumor implantation and continued post-implantation. Luciferase-expressing B16F10 cells facilitated real-time tumor growth monitoring via an In Vivo Imaging System (IVIS). After three weeks, mice were sacrificed, and organs were collected for further analysis. Results demonstrated significant reductions in tumor volume, weight, pulmonary metastasis, and melanotic nodules in the Ambrisentan-treated group, as measured by luminescence signal. Notably, Ambrisentan treatment also improved overall host survival. An important potential mechanism behind this effect is believed to be the inhibition of angiogenesis which is crucial in supplying tumors with the nutrients and oxygen they need to grow and metastasize, results revealed that Ambrisentan reduced tumor vascularity. In conclusion, this study highlights Ambrisentan's effectiveness in restraining the growth and metastasis of highly invasive melanoma, suggesting its potential as an adjuvant therapy in clinical cancer settings and warranting further investigations for its repurposing in cancer treatment.

Arabic Abstract


طريقة علاج جديدة للسرطان النقيلي من خلال استهداف مستقبلات إندوثيلين من النوع "أ"

أمبريسنتان هو مضاد انتقائي لمستقبلات الإندوثيلين من النوع الأول معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي، أظهر نتائج واعدة في إعاقة نمو السرطان وانتشاره. وفي ظل التحديات المستمرة في تحديد العلاجات الفعالة لسرطان الجلد الميلانيني، تبحث هذه الدراسة في تأثير الأمبريسنتان على الورم الجلدي المختلف، باستخدام فئران تجارب متماثلة جينياً. وينصب التركيز الأساسي على تقييم تأثير الأمبريسنتان على نمو الورم، ومدى انتشاره، وتجربة البقاء العام للمضيف في سرطان الجلد المعروف (ب 16 إف 10)، مع اكتساب فهم أعمق في آلية عمل الدواء.

الأهداف من هذا البحث هي تقييم تأثير الأمبريسنتان على نمو الورم في سرطان الجلد ب 16 إف 10، تقييم تأثير الأمبريسنتان على الإمكانات الانتشارية لسرطان الجلد ب 16 إف 10، بالإضافة إلى التحقيق في التأثير لعلاج الأمبريسنتان على بقاء المضيف على قيد الحياة في سياق سرطان الجلد ب 16 إف 10، واكتساب رؤى حول آلية عمل أمبريسنتان من خلال تثبيط مستقبلات الإندوثيلين. لعمل هذا تم تقسيم الفئران إلى مجموعتين، مع مجموعة واحدة تتلقى الماء والأخرى أمبريسنتان شفوياً. بدأ نظام العلاج قبل زرع الورم واستمر بعد الزرع. يسمح استخدام خلايا سرطان الجلد ب 16 إف 10 المفرزة لمادة مشعة (لوسيفراز) بمراقبة نمو الورم في الوقت الفعلي عبر نظام تصوير في الجسم الحي (إيفيس). بعد فترة ثلاثة أسابيع، تم التضحية بالفئران، وتم جمع الأعضاء لمزيد من التحليل.

أظهرت النتائج انخفاضات كبيرة في حجم الورم، والوزن، والانبثاث الرئوي، والعقيدات الميلانينية في المجموعة المعالجة بالأمبريسنتان، مقارنة بإشارة التألق. والجدير بالذكر أن علاج الأمبريسنتان يرتبط بتحسين بقاء المضيف بشكل عام. ميكانيكياً، تم تثبيط تكوين الأوعية الدموية، وهي عملية حاسمة في إمداد الورم بالمغذيات والأكسجين، كمساهم محتمل في هذا التأثير. وأشار التحليل الإضافي إلى انخفاض في الأوعية الدموية للورم المرتبطة بعلاج الأمبريسنتان. تسلط هذه الدراسة الضوء على فعالية الأمبريسنتان في كبح نمو ورم خبيث في سرطان الجلد شديد التوغل. وتشير النتائج إلى إمكاناته كعلاج مساعد في بيئات السرطان السريرية، تؤكد الفوائد الملحوظة الحاجة إلى إجراء مزيد من التحقيقات في إعادة استخدام أمبريسنتان لعلاج السرطان، مما يساهم برؤى قيمة للدور المتعدد الأوجه للأمبريسنتان في مكافحة تطور السرطان.

Download
COinS