Date of Award

10-2023

Document Type

Thesis

Degree Name

Master of Medical Sciences (Microbiology and Immunology)

Department

Medical Microbiology and Immunology

First Advisor

Basel al-Ramadi

Abstract

Cancer treatment is a big challenge especially when associated with metastasis. Moreover, the importance of using combination therapy is increasing, especially for highly invasive, drug-resistant cancers, such as triple-negative breast cancer (TNBC). Ambrisentan, a selective antagonist of the endothelin type A receptor (ETAR) was previously shown to reduce metastasis of TNBC in a preclinical tumor model when used prophylactically. In the current study, we investigated the therapeutic potential of Ambrisentan, given as monotherapy or in combination with Paclitaxel, on TNBC. The data show that oral dosing with Ambrisentan led to a significant retardation in tumor growth and metastasis. Moreover, combining Ambrisentan with a suboptimal dose of Paclitaxel significantly enhanced treatment outcome in a preclinical model of highly invasive and metastatic TNBC. These findings provide a scientific rationale for further investigations aimed at understanding the precise mechanisms underlying the effect of ETAR antagonists in cancer therapy. Recently, our laboratory demonstrated a novel role for Ambrisentan in cancer metastasis. This study aims to investigate the therapeutic potential of combining Ambrisentan with the chemotherapeutic drug Paclitaxel in a preclinical model of metastatic TNBC. The study evaluates the impact of monotherapy versus combination therapy on primary tumor growth and metastasis to distant organs, such as the lungs. Using the 4T1 TNBC model, mice were divided into four groups and subjected to different treatments starting from 3 days after 4T1 tumor cell implantation. The treatments were continued for 3 weeks, and tumor growth was monitored for up to 4-5 weeks post-implantation. At the end of the study, mice were sacrificed, and tumor metastasis was assessed in the lungs. Additionally, analysis of spleen and blood tissues revealed a reduction in the recruitment of myeloid cells in mice that received the combination treatment compared to the other groups. In conclusion, oral administration of Ambrisentan in conjunction with a suboptimal dose of Paclitaxel demonstrated significant enhancement in the treatment of highly invasive and metastatic TNBC in a preclinical model, highlighting the potential of targeting the endothelin pathway as a promising strategy in cancer therapy.

Arabic Abstract


العلاج المركب لسرطان الثدي السالب للمستقبلات الھرمونیة الثلاث مع باكلیتاكسیل وأمبریسینتان، وھو مضاد انتقائي لمستقبل الإندوثیلین من النوع أ، یمنع نمو الورم وانتشاره

یمثل علاج السرطان تحدیاً كبیرًا خاصة عندما یرتبط بالانتشار. علاوة على ذلك، تتزاید أھمیة استخدام العلاج المركب، خاصة بالنسبة لأنواع السرطان شدیدة الاجتیاح والمقاومة للأدویة، مثل سرطان الثدي السالب للمستقبلات الھرمونیة الثلاث. (TNBC) أمبریسنتان وھو مضاد انتقائي لمستقبلات الإندوثیلین من النوع أ (ETAR) سبق أن أظھر أنھ یقلل من نمو انتشار الورم وانتشاره في التجربة قبل السریریة في النموذج الحیواني لسرطان الثدي السالب للمستقبلات الھرمونیة الثلاث عند استخدامھ بشكل وقائي. في الدراسة الحالیة، قمنا بدراسة الإمكانات العلاجیة للأمبریسنتان، كعلاج وحید أو بالاشتراك مع باكلیتاكسیل، على النموذج الحیواني لسرطان الثدي. تشیر البیانات إلى أن تناول جرعات أمبریسنتان عن طریق الفم أدى إلى تأخر كبیر في نمو الورم وانتشاره. علاوة على ذلك، أدى الجمع بین الأمبریسنتان وجرعة دون المستوى الأمثل للعلاج من باكلیتاكسیل إلى تحسن كبیر في نتائج العلاج في نموذج ما قبل السریري لسرطان الثدي شدید الغزو والانتشار. توفر ھذه النتائج أساسًا علمیًا لمزید من التحقیقات التي تھدف إلى فھم الآلیات الدقیقة الكامنة وراء تأثیر مضادات مستقبلات الاندوثلین من النوع أ في علاج السرطان. في الآونة الأخیرة، أظھر مختبرنا دورًا جدیدًا للأمبریسنتان في تقلیل انتشار الورم الخبیث في السرطان. تھدف ھذه الدراسة إلى دراسة الإمكانات العلاجیة للجمع بین الأمبریسنتان وعقار العلاج الكیمیائي باكلیتاكسیل في نموذج ما قبل السریري لسرطان الثدي السالب للمستقبلات الھرمونیة الثلاث. تقوم الدراسة بتقییم تأثیر العلاج الأحادي مقابل العلاج المركب على نمو الورم الأولي، والانتشار إلى الأعضاء البعیدة (الرئة). باستخدام النموذج الحیواني لسرطان الثدي، تم تقسیم الفئران إلى أربع مجموعات وتعرضت لعلاجات مختلفة بدءًا من 3 أیام بعد زرع الخلایا السرطانیة (4T1). واستمر العلاج لمدة 3 أسابیع، وتم رصد نمو الورم لمدة تصل إلى 4-5 أسابیع بعد الزرع. وفي نھایة الدراسة، تمت التضحیة بالفئران، كما تم جمع الأعضاء لمزید من التحلیل. أظھرت النتائج أن مجموعة العلاج المركب أظھرت تثبیطًا كبیرًا لنمو الورم مقارنة بمجموعات العلاج الأحادي أو المجموعات الغیر معالجة. علاوة على ذلك، أدى العلاج المركب إلى تقلیل انتشار الأورام إلى الرئتین والكبد بشكل فعال. بالإضافة إلى ذلك، كشف تحلیل الطحال وأنسجة الدم عن انخفاض في تجنید الخلایا النقویة (Myeloid cells) في الفئران التي تلقت العلاج المركب مقارنة بالمجموعات الأخرى. في الختام، أظھر تناول دواء أمبریسنتان عن طریق الفم بالتزامن مع جرعة دون المستوى الأمثل للعلاج من باكلیتاكسیل تحسناً كبیرًا في علاج سرطان الثدي شدید الغزو والانتشار في نموذج ما قبل السریري، مما یسلط الضوء على إمكانیة استھداف مسار الإندوثیلین كاستراتیجیة واعدة في علاج السرطان.

Download
COinS