Date of Award

3-2022

Document Type

Thesis

Degree Name

Master of Medical Sciences (Pharmacology and Toxicology)

Department

Pharmacology and Therapeutics

First Advisor

Prof. Bassem Sadek

Second Advisor

Dr. Shreesh Ojha

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) is a multifactorial neurodevelopmental disorder characterized by two core symptoms which are impairments in social interaction and communication, repetitive and restricted behaviors. Dopamine (DA) and histamine (HA) are two neurotransmitters that are proposed to be involved in several brain disorders including schizophrenia, depression, anxiety, and narcolepsy, all of those disorders are comorbid with ASD. Thus, the palliative effects of the novel multiple-active histamine H3 receptor (H3R) antagonist and dopamine D2/D3 receptor (D2/D3R) antagonist ST-713 with its high H3R antagonist affinity and balanced inhibitory effects on both dopaminergic receptor subtypes D2R and D3R on ASD-like behaviors in male BTBR T+tf/J mice model of ASD were evaluated. Chronic systemic administration of ST-713 (2.5, 5, and 10 mg/kg, i.p.) dose-dependently mitigated social deficits of BTBR mice and significantly reduced the repetitive/compulsive behaviors of tested BTBR mice. Additionally, ST-713 modulated disturbed anxiety levels but failed to balance hyperactivity parameters. Moreover, the ST-713-provided effects on social parameters were entirely reversed by co-administration of the H3R agonist (R)-α-methylhistamine or the anticholinergic drug scopolamine (SCO, 0.3 mg/kg, i.p.). Furthermore, ST-713 (5 mg/kg) attenuated the increased levels of hippocampal and cerebellar protein expressions of Tumor necrosis factor (TNF-α), Interleukins-1β (IL-1β), and IL-6 in treated BTBR mice brains (all P < 0.01). The obtained in vivo results demonstrate the effectiveness of a potent multiple-active H3R and D2R/D3R antagonist/inverse agonist against ASD-like phenotype, signifying the potential role of such multiple-active compounds for the therapeutic management of neuropsychiatric disorders, such as ASD.

Arabic Abstract


تأثيرات ST713 مستقبلات الهيستامين H3R مستقبلات الدوبامين D2R/D3Rعلى الضعف الإدراكي والسلوكيات المشابهة لاضطراب طيف التوحد في فئران التجارب BTBR T+TF/J

تعنى هذه الأطروحة بالتوحد لأنه اضطراب تنموي عصبي متعدد العوامل يتميز بعرضين أساسيين هما ضعف في التفاعل الاجتماعي والتواصل، السلوك المتكرر والمقيد. الدوبامين والهيستامين هما ناقلان عصبيان يقترح تضمينهما في العديد من اضطرابات الدماغ بما في ذلك الفصام والاكتناب والقلق والخدار، وكل هذه الاضطرابات تترافق مع اضطراب طيف التوحد. وبالتالي، فإن التأثيرات الملطفة للمركب ST-713 والذي يمتلك صفات كمضاد لملاتقبلات الهيستامين ‎H3R‏ ومضاد لمستقبلات الدوبامين (D2R/D3R) مع تأثيرات مثبطة متوازنة على كلا النوعين الفرعيين لمستقبلات الدوبامين D2R و D3R‏ تم تقييمها على السلوكيات الشبيهة بASD ‏ في نموذج الفنران BTBR T + tf / J . جرعات نظامية شبه مزمنة ل 87 لـ ST-713 (2.5، 5، و 10 ملغم / كغم، i.p.) خففت بشكل يعتمد على الجرعة من العجز الاجتماعي لفنران ‎BTBR وقللت بشكل كبير من السلوكيات المتكررة / القهرية للفنران المختبرة. بالإضافة إلى ذلك، فقد وجدت الدراسة أن ‎ST-713‏ يؤثر على معدل مستويات القلق، ولكنه فشل في موازنة فرط النشاط. علاوة على ذلك، تم عكس التأثيرات المكتسبة من ST-713 على المعلمات الاجتماعية تماماً عن طريق إضافة المحفز لمستقبلات الهيستامين ( R )-α methylhistamine H3R أو عقار مضادات الكولين سكوبولامين (SCO ، 0.3 مجم / كجم، i.p.) توضح كل هذه النتائج إمكانيات المركبات متعددة الفعالية للإدارة العلاجية للاضطرابات العصبية والنفسية، على سبيل المثال التوحد. علاوة على ذلك، خفف ST-713 (5 مجم / كجم) من المستويات المتزايدة من تعبيرات البروتين الحصين والدماغ لعامل نخر الورم ‎(TNF- α) و (IL-1 β)Interleukins-1 β و IL-6 في أدمغة الفئران المعالجة من ‎BTBR (كل P<0.01). علاوة على ذلك، فقد تم عكس التأثيرات الملحوظة لـ ST-713 على السلوكيات العدوانية والاستمالة الذاتية تماماً عن طريق الجرعة المشتركة لمحفز ‎( R )-α methylhistamine H3R ‏ أو عقار سكوبولامين المضاد للكولين. توضح كل هذه النتائج الإمكانيات الدوائية العالية لمركبات متعددة الفعالية في الإدارة العلاجية للاضطرابات العصبية والنفسية المصاحبة لأمراض سلوكيه كثيرة، وعلى رأسها مرض طيف التوحد.

Download
COinS