Date of Award

4-2018

Document Type

Thesis

Degree Name

Master of Science in Medical Sciences (MSMS)

Department

Pharmacology and Therapeutics

First Advisor

Dr. Shreesh Kumar Ojha

Abstract

Doxorubicin is an effective and widely used chemotherapeutic drug. However, its clinical use is limited due to cardiotoxicity which it causes that appears in the form of dilated cardiomyopathy. Many efforts have been devoted to developing/discovering agents which can counter DOX-induced cardiotoxicity. The present study was undertaken to evaluate the cardioprotective potential of β Caryophyllene (BCP), a dietary phytocannabinoid, in a rat model of DOX-induced acute and chronic cardiotoxicity. BCP is widely found in various herbs and spices and is a full agonist of the cannabinoid receptor type 2 (CB2) and exhibits potent anti-inflammatory effects. In the present study, rats challenged with DOX showed cardiotoxicity as evidenced by increased serum levels of creatine kinase-MB (CKMB) and lactate dehydrogenase (LDH) as well as reduced levels of the antioxidants superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione (GSH) concomitant with increased lipid peroxidation. A significant rise in the levels of pro-inflammatory cytokines as well as inflammatory mediators, namely cyclooxygenase-2 (COX-2) and inducible nitric oxide synthase (iNOS) was also observed in DOX-challenged rats. Furthermore, histopathological observations showed severe muscle degradation in DOX-challenged rats. However, BCP reversed all the changes found in acute and chronic DOX-induced cardiotoxicity as evidenced by improved antioxidants activities/levels, reduced inflammation, reduced cardio myocyte injury and structural salvaging of heart tissue. Additionally, in the chronic model of DOX-cardiotoxicity, we also investigated the CB2 receptor dependent mechanism of cardioprotection elicited by BCP using AM630, a CB2 receptor antagonist. Pretreatment with AM630 abrogated the beneficial effects of BCP. This demonstrates that BCP exhibits cardioprotective effects by attenuating oxidative stress and inflammation and the underlying mechanism of this protection is the activation of CB2 receptors. This study, for the first time, demonstrates the cardioprotective effect of BCP in DOX induced cardiotoxicity and also suggests that BCP could be a promising agent for cardioprotection against DCM.

Arabic Abstract

دوكسوروبيسين (Doxorubicin)‏هو دواء كيميائي فعال يستخدم على نطاق واسع. مع ذلك، فقد تم تقييد استخدام هذا العلاج بسبب تسمم القلب الناتج عنه والذي يظهر بشكل اعتلال عضلة القلب التوسعي. قد بذلت الجهود لتطوير عوامل التي يمكن ان تقاوم هذا التسمم. في هذه الدراسة الحالية، قمنا باستكشاف الخصائص الوقائية لدى بيتا-كاريوفايلين (β-Caryophyllene)، وهو من الفايتوكانابينويدات الغذائية، في نموذج الجرذان التي تعاني من التسمم القلبي الحاد والمزمن الناتج عن دوكسوروبيسين. بيتا-كاريوفايلين يوجد في الكثير من الأعشاب والبهارات وهو ناهض كامل لمستقبل الكانابينويد من النوع الثاني (CB2) وهو أيضآ مضاد للالتهاب. وقد سبب دوكسوروبيسين اذى في خلايا القلب اتضح من ارتفاع مستوى كيناز الكرياتين النوع العضلي الدماغي (CK-MB) ونازع الهيدروجين اللاكتات (LDH) في الدم. وأيضا لوحظ ان دوكسوروبيسين سبب انخفاضا في مستويات مضادات التأكسد مثل السوبر أكسيد ديسموتاز (SOD) والكاتالاز (CAT)‏ والجلوتاثيون (GSH) وفي نفس الوقت لاحظنا ارتفاعا في مستوى المالونديالدهايد (MDA). لوحظ كذلك ارتفعاً في مستوى السيتوكينات البادئة للالتهاب ومستوى الانزيمين سيكلواكسجناز-2 وحمض النتريك سينثاز المحرض (iNOS). كذلك دوكسوروبيسين سبب إصابة في عضلة القلب كما رؤي تحت المهجر. مع ذلك فقد استطاع بيتا-كاريوفايلين من حماية القلب من التسمم اتضح من زيادة في مستوى مضادات التأكسد وانخفاض في الالتهاب وفي إصابة عضلة القلب. إضافة الى ذلك قمنا باستكشاف آلية بيتا-كاريوفايلين المعتمدة على نهض مستقبل الكانابينويد الثاني وفعلنا ذلك بالعلاج مع أي.إم.360 (AM360) الذي يعتبر ضاد للمستقبل المذكور. وقد ألغى أي.إم.360‏ الأثر الوقائي بيتا-كاريوفايلين مما يبين ان بيتا-كاريوفايلين يحمي القلب عبر نهضه لمستقبل الكانابينويد الثاني. هذه اول دراسة وضحت تأثير بيتا-كاريوفايلين على تسمم القلب الناتج عن دوكسوروبيسين وتقترح أن ربما يكون بيتا-كاريوفايلين عاملاً واعدأ ضد تسمم القلب الناتج عن دوكسوروبيسين.

Download
COinS