Date of Award

11-2025

Document Type

Dissertation

Degree Name

Doctor of Philosophy in Biomedical Sciences

Department

Genetics & Genomics

First Advisor

Bassam R. Ali

Abstract

Statins are among the most widely prescribed medications for the prevention and treatment of cardiovascular disease (CVD), yet their use is frequently complicated by adverse drug reactions (ADRs) such as statin-associated muscle symptoms (SAMS) and liver enzyme elevations. These ADRs often lead to premature discontinuation and non-adherence, ultimately limiting the full therapeutic potential of lipid-lowering therapies. Pharmacogenomic (PGx) testing has emerged as a promising strategy to personalize statin treatment, particularly by identifying genetic variants that influence statin metabolism, transport, and toxicity. Although key PGx biomarkers such as SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 have been studied extensively in global populations, their relevance within the genetically diverse population of the United Arab Emirates (UAE) remains underexplored.

This research integrates whole exome sequencing (WES) data and real-world clinical outcomes from a series of pharmacogenomic investigations to examine the impact of statin-related PGx variants in the Emirati and broader UAE-residing multiethnic population. First, WES analysis of 298 healthy Emirati individuals was performed to determine the frequency and functional relevance of actionable variants in SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9. The analysis revealed that 29.8% and 5.4% of the population carried SLCO1B1 decreased and poor function alleles, respectively, indicating a significant proportion of individuals at elevated risk for SAMS with simvastatin and atorvastatin. The ABCG2 rs2231142 variant was less frequent (6%), suggesting a relatively lower risk for rosuvastatin-associated toxicity in this population compared to East Asian cohorts. In contrast, functionally impaired CYP2C9 alleles were highly prevalent, making fluvastatin a less favorable option among Emiratis.

Building on these findings, a prospective observational cohort study was conducted involving 675 statin users from the EmHeart Study to assess the clinical impact of PGx variants on statin safety. Genotyping for SLCO1B1 and ABCG2 variants was performed using real-time PCR. Results demonstrated that atorvastatin users carrying the SLCO1B1 rs4149056 C allele had a twofold increased risk of SAMS, particularly among Arabs and female patients (p < 0.05). Among rosuvastatin users, the ABCG2 rs2231142 variant was associated with a threefold increased risk of liver enzyme elevation (p < 0.005), with the highest prevalence of toxicity observed among East Asian carriers. Notably, combination therapy with ezetimibe further elevated the risk of SAMS and hepatotoxicity, underscoring the importance of dose selection and drug–gene–drug interactions in treatment planning.

A third, multicenter prospective cohort study followed 422 rosuvastatin users over 12 months to evaluate the effect of ABCG2 and SLCO1B1 variants on statin discontinuation and LDL-C response. Kaplan-Meier and Cox regression analyses revealed that individuals homozygous for the ABCG2 rs2231142 T/T genotype were at a significantly higher risk of early treatment discontinuation (HR = 4.40, p < 0.001), with discontinuation strongly correlated with lack of LDL reduction (OR = 4.805, p < 0.001). The SLCO1B1 variant, while associated with SAMS, was not significantly linked to discontinuation in this cohort, suggesting gene-specific and statin-specific effect sizes. Importantly, patients who discontinued treatment showed a +21.89% increase in LDL-C, while continuers demonstrated a -17.86% reduction (p < 0.001), illustrating the clinical consequences of poor tolerance.

This research collectively highlights the value of integrating pharmacogenomic data into statin prescribing decisions. Population-specific PGx variant frequencies, combined with clinical risk factors such as ethnicity, gender, and polypharmacy, can predict safety outcomes and support more effective, personalized approaches to dyslipidemia management. The findings emphasize the need for broader implementation of PGx testing in the UAE healthcare system and open new avenues for future research on optimizing lipid-lowering therapies in diverse populations.

Arabic Abstract

دور المتغيرات الدوائية الجينية في التنبؤ بسلامة وفعالية استخدام الستاتينات: دراسة في مجتمع متعدد الأعراق في دولة الإمارات العربية المتحدة

تُعدّ الستاتينات من أكثر الأدوية استخدامًا عالميًا للوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية وعلاجها، إلا أن فعاليتها تُقوَّض أحيانًا بسبب حدوث آثار جانبية دوائية مثل أعراض العضلات المرتبطة بالستاتين  (SAMS) وارتفاع إنزيمات الكبد، مما يؤدي إلى انقطاع العلاج وضعف الالتزام به. برزت الاختبارات الجينية الدوائية كأداة واعدة لتخصيص العلاج باستخدام الستاتينات، خصوصًا عبر الكشف عن المتغيرات الجينية التي تؤثر على أيض الدواء، نقله، وسُميّته. وعلى الرغم من توفر بيانات عالمية واسعة حول المتغيرات الجينية الدوائية الرئيسية مثل SLCO1B1  و ABCG2 و CYP2C9 ، إلا أن مدى تأثيرها لا يزال غير مدروس بالشكل الكافي ضمن التركيبة السكانية المتنوعة لدولة الإمارات العربية المتحدة.

تدمج هذه الدراسة بيانات تسلسل الإكسوم الكامل مع نتائج سريرية واقعية من دراسات متعددة لتقييم أثر هذه المتغيرات الجينية على استخدام الستاتينات ضمن السكان الإماراتيين والمقيمين متعددي الأعراق. أولاً، تم تحليل تسلسل الإكسوم الكامل لعدد 298 فردًا إماراتيًا سليمً ا لتحديد تكرار المتغيرات الوظيفية في الجينات SLCO1B1 و ABCG2 و. CYP2C9  أظهر التحليل أن 29.8 % و 5.4 % من الأفراد يحملون أنماطًا جينية تؤدي إلى تقليل أو فقدان وظيفة جين SLCO1B1 ، ما يشير إلى ارتفاع خطر الإصابة بأعراض العضلات مع الستاتينات مثل السيمفاستاتين والأتورفاستاتين. كما وُجد أن المتغير ABCG2 rs2231142 قليل التكرار ( 6%)، ما يشير إلى انخفاض نسبي في خطر السُمية الناتجة عن الروزيواستاتين مقارنةً بعرقيات أخرى مثل الآسيويين. في المقابل، لوحظ انتشار مرتفع للأليلات المُضعِفة لوظيفة جين CYP2C9 ، مما يجعل استخدام الفلوفاستاتين أقل تفضيلًا لدى الإماراتيين.

واستنادًا إلى هذه النتائج، أُجريت دراسة مستقبلية رصدية على 675 مريضًا من دراسة EmHeart لتقييم الأثر السريري لهذه المتغيرات الجينية. أظهرت النتائج أن حاملي أليل C من SLCO1B1 rs4149056 من مستخدمي الأتورفاستاتين لديهم ضعف احتمال ظهور أعراض عضلية، خصوصًا بين العرب والنساء ) p < 0.05 .) أما مستخدمو الروزيواستاتين الذين يحملون متغير ABCG2 rs2231142 ، فقد واجهوا خطرًا ثلاثيًّا لارتفاع إنزيمات الكبد (p < 0.005)، لا سيما في الأفراد من أصول آسيوية. كما تبين أن الجمع بين الروزيواستاتين والإزيتيميب يزيد من خطر ظهور الأعراض العضلية وسمّية الكبد، مما يؤكد أهمية التحقق من التداخلات الدوائية الجينية عند تخطيط العلاج.

وفي دراسة أخرى متعددة المراكز على 422 مريضًا استُخدم فيها الروزيواستاتين، تم تقييم معدلات انقطاع العلاج وتغيرات الكوليسترول منخفض الكثافة ) LDL-C ( خلال 12 شهرًا. أظهرت التحليلات الإحصائية أن النمط الجيني T/T للمتغير ABCG2 rs2231142 مرتبط بأعلى معدلات الانقطاع عن العلاج  HR = 4.40) ، p < 0.001) ، وكان الانقطاع مرتبطًا بشدة بعدم تحقيق خفض في مستويات LDL (OR = 4.805 ، p < 0.001) . ورغم ارتباط SLCO1B1 بأعراض العضلات، لم يُظهر المتغير ارتباطًا ذا دلالة إحصائية مع انقطاع العلاج فيهذه المجموعة، مما يدل على اختلاف تأثير المتغيرات بحسب نوع الستاتين. الجدير بالذكر أن المرضى الذين أوقفوا العلاج أظهروا زيادة بنسبة + 21.89 % في LDL ، في حين شهد المستمرون انخفاضًا بنسبة - %17.86   (p < 0.001).

تُبرز هذه النتائج أهمية دمج علم الوراثة الدوائي في وصف الستاتينات لتقليل المخاطر وتحسين الالتزام. إذ إن الجمع بين المتغيرات الوراثية والسمات الديموغرافية كالجنس والعرق والتداخلات الدوائية، يتيح توجيه العلاج بشكل أكثر دقة، ما يسهم في تحسين النتائج العلاجية ويعزز السلامة الدوائية في المجتمعات متعددة الأعراق مثل الإمارات

Download

Share

COinS