Date of Award
4-2021
Document Type
Dissertation
Degree Name
Doctor of Philosophy (PhD)
Department
Pharmacology and Therapeutics
First Advisor
Abdu Adem
Abstract
Type 2 diabetes mellitus has become a serious medical challenge of the 21st century with a dramatic surge in diabetes cases since the last decade. It accounts for 90-95% of all cases of diabetes mellitus. The interplay between insulin resistance and beta cells dysfunction plays a crucial role in the pathophysiology of diabetes mellitus. Type 2 diabetes mellitus is characterized by peripheral insulin resistance in skeletal muscles that leads to a constellation of metabolic disorders, and exhaustion of pancreatic beta cells to maintain euglycemia. The inability of pancreatic beta cells to compensate insulin demand in an insulin-resistant state, result in the persistent prolonged hyperglycemia that leads to the production of advanced glycation end products. The toxic effects of advanced glycation end products, oxidative stress, inflammation, glucotoxicity, and lipotoxicity in an insulin-resistant state are attributed to the induction of signaling cascades responsible for the pathophysiology of type 2 diabetes mellitus. The complications associated with diabetes mellitus make this disease more susceptible to morbidity, mortality and increases the risk of other diseases. Despite multiple therapeutic approaches, diabetic patients still exhibit poor glycemic control and suffer from drug-related undesirable side effects. The purpose of the present study was to investigate strategic intervention that can target multiple pathophysiological mechanisms associated with this disease. Several studies showed the beneficial effect of medicinal plant with anti-inflammatory potential in type 2 diabetes mellitus due to the presence of multiple pharmacologically active compounds. Withania coagulans is known for its hypoglycemic and anti-inflammatory properties, but the mechanism by which Withania coagulans ameliorates the pathological hyperglycemic condition in type 2 diabetes mellitus still needs to be evaluated. To address this, we evaluated the beneficial effects of the aqueous extract of Withania coagulans in both in-vivo and in-vitro models, using a variety of biochemical, morphological, and cell biology techniques. For in-vivo analysis, streptozotocin-induced eight months diabetic male Wistar rats were used. The results in our study revealed that forty days of Withania coagulans administration revived the functional pancreatic beta cell mass, improved skeletal muscle insulin resistance, myogenesis, and subsequently combat the AGEs-RAGE-NFκB axis, lipotoxicity, inflammation, and oxidative stress. For in-vitro analysis, the human type 2 diabetic skeletal muscle myoblasts were used. The results exhibited that Withania coagulans and Coagulansin-A significantly ameliorated the myogenic regulator factors, GLUT4 expression, and glucose uptake in human type 2 diabetic skeletal muscle myoblast. Overall, our results demonstrated that Withania coagulans treatment can counteract the mechanisms involved in skeletal muscle insulin resistance with the subsequent revival of functional beta cells mass in the pancreas. For future interventions, Withania coagulans offers a novel approach and provides new mechanistic insights for the management of type 2 diabetes mellitus. With further investigation, Withania coagulans can prove to be a breakthrough potential therapy for the treatment of type 2 diabetes mellitus.
Arabic Abstract
رؤى جديدة في آلية (آليات) مكافحة مرض السكري من WITHANIA COAGULANS وتركيبتها النشطة COAGULANSIN-A
أصبح داء السكري من النوع الثاني يمثل تحديًا طبيًا خطيرًا في القرن الحادي والعشرين مع ارتفاع كبير في حالات الإصابة بمرض السكري منذ العقد الماضي . يمثل 90-95 ٪ من جميع حالات مرض السكري . يلعب التفاعل بين مقاومة الأنسولين واختلال خلايا بيتا دورًا مهمًا في الفيزيولوجيا المرضية لمرض السكري . يتميز داء السكري من النوع الثاني بمقاومة الأنسولين المحيطية في عضلات الهيكل العظمي مما يؤدي إلى مجموعة من الاضطرابات الأيضية ، واستنفاد خلايا بيتا البنكرياس للحفاظ على نسبة السكر في الدم . يؤدي عدم قدرة خلايا بيتا في البنكرياس على تعويض الطلب على الأنسولين في حالة مقاومة الأنسولين ، إلى استمرار ارتفاع السكر في الدم لفترات طويلة مما يؤدي إلى إنتاج منتجات نهائية متقدمة للجليكيشن . تُعزى التأثيرات السامة للمنتجات النهائية المتقدمة لعمليات السكر في الدم، والإجهاد التأكسدي، والالتهاب ، وسمية الجلوكوز ، والسمية الدهنية في حالة مقاومة الأنسولين إلى تحفيز الإشارات المسؤولة عن الفيزيولوجيا المرضية لمرض السكري من النوع الثاني . إن المضاعفات المصاحبة لمرض السكري تجعل هذا المرض أكثر عرضة للإصابة بأمراض اخرى , تزايد نسب الوفيات وتزيد من مخاطر الإصابة بأمراض أخرى . على الرغم من الأساليب العلاجية المتعددة ، لا يزال مرضى السكري يعانون من ضعف التحكم في نسبة السكر في الدم ويعانون من الآثار الجانبية غير المرغوب فيها المرتبطة بالأدوية .
إن الهدف من هذه الدراسة هو التحقيق في التدخل الاستراتيجي الذي يمكن أن يستهدف آليات فسيولوجية مرضية متعددة مرتبطة بهذا المرض . حيث أظهرت العديد من الدراسات التأثير المفيد للنباتات الطبية ذات الإمكانات المضادة للالتهابات في داء السكري من النوع الثاني بسبب وجود العديد من المركبات النشطة دوائيًا . تشتهر Withania coagulansبخصائصها الخافضة لسكر الدم والمضادة للالتهابات ، ولكن الآلية التي يعمل بها Withania coagulans على تحسين حالة ارتفاع السكر في الدم المرضية في داء السكري من النوع الثاني لا تزال بحاجة إلى التقييم . لمعالجة هذا الأمر، قمنا بتقييم الآثار المفيدة للمستخلص المائي لـ Withania coagulansفي كل من النماذج في الجسم الحي وفي المختبر، باستخدام مجموعة متنوعة من التقنيات البيوكيميائية , التشكيل والبيولوجية الخلوية للتحليل في الجسم الحي، تم استخدام ذكور الفئران Wistar المصابة بداء السكري البالغ من العمر ثمانية أشهر. في هذه الدراسة، كشفت النتائج أن أربعين يومًا من إدراج Withania coagulans أعادت إحياء كتلة خلايا بيتا الوظيفية في البنكرياس، تحسين مقاومة الأنسولين في العضلات والهيكل العظمي ، تكوين العضل، وبالتالي محاربة محور AGEs-RAGE-NFκB، السمية الدهنية، الالتهاب، والإجهاد التأكسدي .
لتحليل ذلك غلى عينات المختبر، تم استخدام الخلايا العضلية الهيكلية للعضلات الهيكلية من النوع الثاني البشري . أظهرت النتائج أن Withania coagulans و CoagulansinAحسنت بشكل كبير عوامل المنظم العضلي، ظهور كمي لـ GLUT4، وامتصاص الجلوكوز في الخلايا العضلية الهيكلية للعضلات الهيكلية من النوع الثاني البشري . بشكل عام ، أظهرت نتائجنا أن علاج Withania coagulans يمكن أن يبطل الآليات المشاركة في مقاومة الأنسولين في العضلات والهيكل العظمي مع الإحياء اللاحق لكتلة خلايا بيتا الوظيفية في البنكرياس. مستقبلا، يقدم Withania coagulans نهجًا جديدًا ويوفر رؤى آلية جديدة لإدارة داء السكري من النوع الثاني . مع المزيد من التجارب والاختبارات، يمكن أن يثبت Withania coagulans أنه علاج محتمل وفعال لعلاج داء السكري من النوع الثاني.
Recommended Citation
Naeem, Mariyam Khalid, "NOVEL INSIGHTS INTO THE ANTI-DIABETIC MECHANISM(S) OF WITHANIA COAGULANS AND ITS ACTIVE CONSTITUENT, COAGULANSIN-A" (2021). Dissertations. 303.
https://scholarworks.uaeu.ac.ae/all_dissertations/303
