Date of Award

4-2015

Document Type

Dissertation

Degree Name

Doctor of Philosophy (PhD)

Department

Physiology

First Advisor

Maria J. Fernandez-Cabezudo

Second Advisor

Basel al-Ramadi

Third Advisor

Eric Mensah-Brown

Abstract

Inflammation is a crucial defense mechanism that protects the body from the devastating effects of invading pathogens. However, an unrestrained inflammatory reaction may result in systemic manifestations with dire consequences to the host. The extent of activation of the inflammatory response is tightly regulated through immunological and neural pathways. Previously, we demonstrated that cholinergic stimulation confers enhanced protection in experimental animals orally infected with a lethal dose of Salmonella typhymurium. In this study, we investigated the mechanism by which this enhanced protection takes place. We showed that cholinergic stimulation enhanced host survival following oral-route infection, which correlated with significantly reduced bacterial load in target organs, including livers and spleens. Enhanced protection was not due to increased gut motility or rapid bacterial clearance from the GI tract. Moreover, protection against bacterial infection was lost when the animals were infected systemically, suggesting that the acetylcholine-mediated protective effect was mostly confined to the gut mucosal tissue. In vivo imaging demonstrated more localized infection and delay in bacterial dissemination into systemic organs in mice pre-treated with acetylcholinesterase inhibitors. Morphological analysis of the small intestine (ileum) showed that acetylcholinesterase inhibition induced the degranulation of goblet cells and Paneth cells, two specialized secretory cells involved in innate immunity. Our findings demonstrate a crucial pathway between neural and immune systems that acts at the mucosal interface to protect the host against invading pathogens.

Comments

عملية الاتهاب تعتبر من أهم وسائل الدفاع عن الجسم و التي يتحتم تنظيمها و إلا تسببت بضرر كبير للجسم و يتم تنظيمها بالتنسيق بين جهازالمناعة و الجهاز العصبي. دراسة سابقة بينت أن رفع مستوى الناقل العصبي الاستيل كولين أدى إلى حماية الفئران من عدوى السالمونيلا القاتلة، و عليه في دراستنا الحالية نعمل على تحديد الآليات المسؤولة عن هذه الوقاية. أوضحت النتائج أن هذه الوقاية مرتبطة بانخفاض التعداد الجرثومي في مختلف الأعضاءوتعتمد على كيفية حصول العدوى الجرثومية حيث أن التأثير وجد فقط عند إعطاء العدوى فمويا. و قد تبين أن هذه الوقاية ليست ناتجة عن زيادة حركة الأمعاء و بالتالي التصريف السريع للجرثومة و إنما بسبب انحصارها في القناة الهضمية و بالتالي تأخر انتشارها إلى بقية أعضاء الجسم. مورفولوجيا الأمعاء الدقيقة أوضحت أن زيادة مستويات الأستيل كولين عن طريق تثبيط الأستيل كولين استيراز أدى إلى تحفيز تفريغ محتويات خلايا إفرازية متخصصة في الأمعاء مثل خلايا بانيت و الخلايا الكأسية اللتان تعتبران جزء من المناعة الأولية. ختاما، نستنتج من دراستنا وجود تفاعل بين الجهاز العصبي و جهاز المناعة على صعيد الأغشية المخاطية الموجودة في القناة الهضمية و التي ساهمت في حماية الجسم المضيف من عدوى السالمونيلا القاتلة.

Download

Share

COinS