Author

Neethu Vins

Date of Award

11-2019

Document Type

Dissertation

Degree Name

Doctor of Philosophy (Medical Science)

Department

Institute of Public Health

First Advisor

Sherif M. Karam

Second Advisor

Ernest Adeghate

Abstract

The pathogenesis of some gastric diseases, such as gastritis, ulcers, adenomas, Zollinger-Ellison syndrome and adenocarcinoma involves the formation of abnormal gastric glands. In humans and rodents, these glands include 4 major epithelial cell lineages producing hydrochloric acid, mucins, pepsinogen and various hormones. The stem cells residing in the isthmus region give rise to all these cell lineages. The stem cell proliferates and migrates bidirectionally to maintain glandular homeostasis. In a normal gastric gland, there is a balance between the rate of cell production and cell loss. In mice, little is known about the factors that control proliferation and differentiation of gastric stem cells, the formation of the different cell lineages, the balance between cellular proliferation and death. Vitamin A influences cell proliferation and differentiation of various epithelial tissues in the body. The aim of this study was to examine the consequences of vitamin A deficiency on the maintenance of the gastric gland. In this study, 3-week old mice have given a vitamin A-deficient diet for up to 8 months (n=20). Control littermate mice received the same diet but containing vitamin A.

Vitamin A deficiency was confirmed by measuring the serum levels of retinol. Gastric mucosal tissues of all mice were processed for multilabel lectin histochemistry combined with immunofluorescence techniques and western blot analysis using biomarkers specific for different cell lineages. All mice received bromodeoxyuridine by a single injection to identify proliferating stem/progenitor cells in the S-phase of the cell cycle. In addition, immunohistochemistry was also performed with antibodies specific to the parietal, chief and enteroendocrine cells. Results from this study revealed that vitamin A deficiency was associated with enlargement of the forestomach and overgrowth of the limiting ridge leading to a small glandular region. These findings were associated with a decrease in cell proliferation throughout the gastric epithelium and the formation of cystic dilatations at the junctional epithelium between the forestomach and the corpus region. The deficiency of vitamin A also affects multiple cell lineages involved in the production of some protective and aggressive factors in the stomach. While there were upregulations in the proton pump production by parietal cells, there was also an increase in the amount of mucus on the luminal surface. These results provide evidence for the important role of vitamin A in maintaining the normal integrity of the gastric mucosa.

Comments

في بعض أمراض المعدة، مثل الالتهابات، القرحة، الأورام الحميدة، متلازمة زولينجر إليسون والسرطان تتكون غدد غير طبيعية. في البشر والقوارض الطبيعية، تشمل هذه الغدد 4 سلالات خلوية رئيسية تفرز المخا ط، حمض الهيدروكلوريك، انزيم البيبسينوجين وعدة هرمونات. الخلايا الجذعية الموجودة في منطقة البرزخ هي المسؤولة عن تكوين كل هذه الخلايا. تتكاثر الخلايا الجذعية وتهاجر في اتجاهين للحفاظ على التوازن الخلوي. في الغدة المعدية الطبيعية، هناك توازن بين معدل إنتاج الخلايا وفقدان الخلايا. في الفئران، لا يُعرف إلا القليل عن العوامل التي تتحكم في تكاثر الخلايا الجذعية وتمايزه ا في المعدة، وتشكيل سلالات الخلايا المختلفة، والتوازن بين تكاثر الخلايا وموتها. يؤثر فيتامين) أ (على تكاثر الخلايا والتمايز بين الأنسجة الظهارية المختلفة في الجسم. الهدف من هذه الدراسة هو تحليل عواقب نقص فيتامين) أ (في غدد المعدة. في هذه الدراسة، تم إعطاء الفئران البالغة من العمر ثلاثة أسابيع غذاء ينقصه فيتامين) أ (لمدة تصل إلى 8 أشهر. تلقت الفئران العادية نفس النظام الغذائي ولكن يحتوي على فيتامين) أ.(

تم التأكد من نقص فيتامين (أ) عن طريق قياس مستويات الريتينول في دم جميع الفئران. تمت معاملة أنسجة الغشاء المخاطي في المعدة من جميع الفئران باستخدام الكيمياء النسيجية المناعية والمؤشرات الحيوية المحددة لأنساب الخلايا المختلفة. أيضا، تلقت الفئران برموديوكسي يوريدين من دورة الخلية وتحديد Sعن طريق حقنة واحدة لتحديد الخلايا الجذعية المتكاثرة في المرحلة معدل تكاثر الخلايا باستخدام الكيمياء النسيجية المناعية. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء الكيمياء المناعية أيضًا بأجسام مضادة خاصة بالخلايا الجدارية والخلايا الرئيسية وخلايا الغدد الصماء المعوية. كشفت نتائج هذه الدراسة أن نقص فيتامين (أ) ارتبط بانخفاض تكاثر الخلايا مع تكوين توسعات كيسية في الملتقى بين المنطقة الغدية والمنطقة الغير غدية. كما أن نقص فيتامين (أ) يؤثر على سلالات خلايا متعددة تشارك في إنتاج عوامل وقائية وعدوانية مختلفة في المعدة. في حين كانت هناك زيادة في إنتاج البروتين المسؤول عن إفراز الحمض، كانت هناك أيضا زيادة في المخاط على السطح الداخلي للمعدة. توفر هذه النتائج دليلًا على الدور الهام لفيتامين (أ) في الحفاظ على السلامة الطبيعية للغشاء المخاطي في المعدة.

Share

COinS